Purpose Olaparib (AZD2281), an orally active poly (ADP-ribose) polymerase inhibitor that induces synthetic lethality in BRCA1- or BRCA2-deficient cells, has shown promising clinical efficacy in nonrandomized phase II trials in patients with ovarian cancer with BRCA1 or BRCA2 deficiency. We assessed the comparative efficacy and safety of olaparib and pegylated liposomal doxorubicin (PLD) in this patient population. Patients and Methods In this multicenter, open-label, randomized, phase II study, patients with ovarian cancer that recurred within 12 months of prior platinum therapy and with confirmed germline BRCA1 or BRCA2 mutations were enrolled. Patients were assigned in a 1:1:1 ratio to olaparib 200 mg twice per day or 400 mg twice per day continuously or PLD 50 mg/m 2 intravenously every 28 days. The primary efficacy end point was Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) –assessed progression-free survival (PFS). Secondary end points included objective response rate (ORR) and safety. Results Ninety-seven patients were randomly assigned. Median PFS was 6.5 months (95% CI, 5.5 to 10.1 months), 8.8 months (95% CI, 5.4 to 9.2 months), and 7.1 months (95% CI, 3.7 to 10.7 months) for the olaparib 200 mg, olaparib 400 mg, and PLD groups, respectively. There was no statistically significant difference in PFS (hazard ratio, 0.88; 95% CI, 0.51 to 1.56; P = .66) for combined olaparib doses versus PLD. RECIST-assessed ORRs were 25%, 31%, and 18% for olaparib 200 mg, olaparib 400 mg, and PLD, respectively; differences were not statistically significant. Tolerability of both treatments was as expected based on previous trials. Conclusion The efficacy of olaparib was consistent with previous studies. However, the efficacy of PLD was greater than expected. Olaparib 400 mg twice per day is a suitable dose to explore in further studies in this patient population.

Sleep restriction and circadian clock disruption are associated with metabolic disorders such as obesity, insulin resistance, and diabetes. The metabolic pathways involved in human sleep, however, have yet to be investigated with the use of a metabolomics approach. Here we have used untargeted and targeted liquid chromatography (LC)/MS metabolomics to examine the effect of acute sleep deprivation on plasma metabolite rhythms. Twelve healthy young male subjects remained in controlled laboratory conditions with respect to environmental light, sleep, meals, and posture during a 24-h wake/sleep cycle, followed by 24 h of wakefulness. Two-hourly plasma samples collected over the 48 h period were analyzed by LC/MS. Principal component analysis revealed a clear time of day variation with a significant cosine fit during the wake/sleep cycle and during 24 h of wakefulness in untargeted and targeted analysis. Of 171 metabolites quantified, daily rhythms were observed in the majority (n = 109), with 78 of these maintaining their rhythmicity during 24 h of wakefulness, most with reduced amplitude (n = 66). During sleep deprivation, 27 metabolites (tryptophan, serotonin, taurine, 8 acylcarnitines, 13 glycerophospholipids, and 3 sphingolipids) exhibited significantly increased levels compared with during sleep. The increased levels of serotonin, tryptophan, and taurine may explain the antidepressive effect of acute sleep deprivation and deserve further study. This report, to our knowledge the first of metabolic profiling during sleep and sleep deprivation and characterization of 24 h rhythms under these conditions, offers a novel view of human sleep/wake regulation.

Abstract Purpose: This first-in-human dose-escalation trial evaluated the safety, tolerability, maximal-tolerated dose (MTD), dose-limiting toxicities (DLT), pharmacokinetics, pharmacodynamics, and preliminary clinical activity of pictilisib (GDC-0941), an oral, potent, and selective inhibitor of the class I phosphatidylinositol-3-kinases (PI3K). Patients and Methods: Sixty patients with solid tumors received pictilisib at 14 dose levels from 15 to 450 mg once-daily, initially on days 1 to 21 every 28 days and later, using continuous dosing for selected dose levels. Pharmacodynamic studies incorporated 18F-FDG-PET, and assessment of phosphorylated AKT and S6 ribosomal protein in platelet-rich plasma (PRP) and tumor tissue. Results: Pictilisib was well tolerated. The most common toxicities were grade 1–2 nausea, rash, and fatigue, whereas the DLT was grade 3 maculopapular rash (450 mg, 2 of 3 patients; 330 mg, 1 of 7 patients). The pharmacokinetic profile was dose-proportional and supported once-daily dosing. Levels of phosphorylated serine-473 AKT were suppressed >90% in PRP at 3 hours after dose at the MTD and in tumor at pictilisib doses associated with AUC >20 h·μmol/L. Significant increase in plasma insulin and glucose levels, and >25% decrease in 18F-FDG uptake by PET in 7 of 32 evaluable patients confirmed target modulation. A patient with V600E BRAF–mutant melanoma and another with platinum-refractory epithelial ovarian cancer exhibiting PTEN loss and PIK3CA amplification demonstrated partial response by RECIST and GCIG-CA125 criteria, respectively. Conclusion: Pictilisib was safely administered with a dose-proportional pharmacokinetic profile, on-target pharmacodynamic activity at dose levels ≥100 mg and signs of antitumor activity. The recommended phase II dose was continuous dosing at 330 mg once-daily. Clin Cancer Res; 21(1); 77–86. ©2014 AACR.

Niraparib (PARP inhibitor) is approved in advanced ovarian cancer (OC) as maintenance therapy in the first line and recurrent platinum-sensitive settings. The MONITOR-UK study was designed to report real-world niraparib experience in UK clinical practice. In this national, multi-centre, observational study (NCT04295577), patients with newly diagnosed or recurrent OC treated with maintenance niraparib were enrolled. The primary endpoint is the incidence of grade ≥3 treatment emergent adverse events (TEAEs). Secondary endpoints include PFS and quality of life. Recruitment is ongoing (n=375 planned). We report an initial, descriptive analysis of subjects enrolled with at least 6 months (mo) follow up. Between 12/2019 and 8/2023, 319 eligible patients were enrolled from 14 centres; median age 68 years (IQR 59-74); 166/319 (52%) first line (139/166 (84%) prospective); 153/319 (48%) recurrent OC (110/153 (72%) prospective); 300mg initial dose 24%. Median follow-up 17.3 mo (IQR 8.7 - 27.8). Among first line patients, 111/166 (67%) stage III at initial diagnosis; 59/166 (36%) neoadjuvant chemotherapy; 126/166 (76%) cytoreductive surgery; 103/126 (82%) no residual disease. 106 (33%) patients experienced a grade ≥3 TEAE: hypertension (n=44, 14%), anaemia (n=27, 8%), low neutrophil (n=20, 6%) and low platelet count (n=20, 6%). Adverse events of special interest included secondary cancer diagnosis (n=6), pneumonitis (n=2), AML (n=1) and MDS (n=1). Discontinuation rate due to TEAEs was 5%. 47% patients had dose reductions. In the first line, median PFS for all-comers was 12.5 mo (95% CI, 9.7 - 15.8); median PFS for stage III without residual disease 14.6 mo (95% CI, 11.3 - 17.3) and 8.5 mo (95% CI, 5.6 - 10.8) for stage III with residual disease. In patients with recurrent disease, the PFS was 15.4 (95% CI, 8.5 - 40.9) and 7.1 (95% CI, 5.4 - 8.5) mo in BRCA-mutated (n=17, 11%) and all-comers, respectively. In this real-world, ongoing, observational study, which included first line patients without residual disease, the occurrence of treatment-related adverse events graded ≥3 reported is lower than reported in phase III clinical trials. Clinical outcomes and biomarker status will be updated.