Healthy Research Rewards
ResearchHub is incentivizing healthy research behavior. At this time, first authors of open access papers are eligible for rewards. Visit the publications tab to view your eligible publications.
Got it
YA
Yoland Antill
Author with expertise in Genomic Landscape of Cancer and Mutational Signatures
Achievements
Cited Author
Open Access Advocate
Key Stats
Upvotes received:
0
Publications:
6
(67% Open Access)
Cited by:
562
h-index:
21
/
i10-index:
37
Reputation
Biology
< 1%
Chemistry
< 1%
Economics
< 1%
Show more
How is this calculated?
Publications
0

Risks of Lynch Syndrome Cancers for MSH6 Mutation Carriers

Laura Baglietto et al.Dec 23, 2009
Germline mutations in MSH6 account for 10%–20% of Lynch syndrome colorectal cancers caused by hereditary DNA mismatch repair gene mutations. Because there have been only a few studies of mutation carriers, their cancer risks are uncertain. We identified 113 families of MSH6 mutation carriers from five countries that we ascertained through family cancer clinics and population-based cancer registries. Mutation status, sex, age, and histories of cancer, polypectomy, and hysterectomy were sought from 3104 of their relatives. Age-specific cumulative risks for carriers and hazard ratios (HRs) for cancer risks of carriers, compared with those of the general population of the same country, were estimated by use of a modified segregation analysis with appropriate conditioning depending on ascertainment. For MSH6 mutation carriers, the estimated cumulative risks to ages 70 and 80 years, respectively, were as follows: for colorectal cancer, 22% (95% confidence interval [CI] = 14% to 32%) and 44% (95% CI = 28% to 62%) for men and 10% (95% CI = 5% to 17%) and 20% (95% CI = 11% to 35%) for women; for endometrial cancer, 26% (95% CI = 18% to 36%) and 44% (95% CI = 30% to 58%); and for any cancer associated with Lynch syndrome, 24% (95% CI = 16% to 37%) and 47% (95% CI = 32% to 66%) for men and 40% (95% CI = 32% to 52%) and 65% (95% CI = 53% to 78%) for women. Compared with incidence for the general population, MSH6 mutation carriers had an eightfold increased incidence of colorectal cancer (HR = 7.6, 95% CI = 5.4 to 10.8), which was independent of sex and age. Women who were MSH6 mutation carriers had a 26-fold increased incidence of endometrial cancer (HR = 25.5, 95% CI = 16.8 to 38.7) and a sixfold increased incidence of other cancers associated with Lynch syndrome (HR = 6.0, 95% CI = 3.4 to 10.7). We have obtained precise and accurate estimates of both absolute and relative cancer risks for MSH6 mutation carriers.
0
Citation343
0
Save
0

Cancer Risks forMLH1andMSH2Mutation Carriers

James Dowty et al.Dec 18, 2012
We studied 17,576 members of 166 MLH1 and 224 MSH2 mutation-carrying families from the Colon Cancer Family Registry. Average cumulative risks of colorectal cancer (CRC), endometrial cancer (EC), and other cancers for carriers were estimated using modified segregation analysis conditioned on ascertainment criteria. Heterogeneity in risks was investigated using a polygenic risk modifier. Average CRC cumulative risks at the age of 70 years (95% confidence intervals) for MLH1 and MSH2 mutation carriers, respectively, were estimated to be 34% (25%-50%) and 47% (36%-60%) for male carriers and 36% (25%-51%) and 37% (27%-50%) for female carriers. Corresponding EC risks were 18% (9.1%-34%) and 30% (18%-45%). A high level of CRC risk heterogeneity was observed (P < 0.001), with cumulative risks at the age of 70 years estimated to follow U-shaped distributions. For example, 17% of male MSH2 mutation carriers have estimated lifetime risks of 0%-10% and 18% have risks of 90%-100%. Therefore, average risks are similar for the two genes but there is so much individual variation about the average that large proportions of carriers have either very low or very high lifetime cancer risks. Our estimates of CRC and EC cumulative risks for MLH1 and MSH2 mutation carriers are the most precise currently available.
0
Citation218
0
Save
0

Co-observation of germline pathogenic variants in breast cancer predisposition genes: Results from analysis of the BRIDGES sequencing dataset

Aimee Davidson et al.Aug 1, 2024

Summary

 Co-observation of a gene variant with a pathogenic variant in another gene that explains the disease presentation has been designated as evidence against pathogenicity for commonly used variant classification guidelines. Multiple variant curation expert panels have specified, from consensus opinion, that this evidence type is not applicable for the classification of breast cancer predisposition gene variants. Statistical analysis of sequence data for 55,815 individuals diagnosed with breast cancer from the BRIDGES sequencing project was undertaken to formally assess the utility of co-observation data for germline variant classification. Our analysis included expected loss-of-function variants in 11 breast cancer predisposition genes and pathogenic missense variants in BRCA1BRCA2, and TP53. We assessed whether co-observation of pathogenic variants in two different genes occurred more or less often than expected under the assumption of independence. Co-observation of pathogenic variants in each of BRCA1, BRCA2, and PALB2 with the remaining genes was less frequent than expected. This evidence for depletion remained after adjustment for age at diagnosis, study design (familial versus population-based), and country. Co-observation of a variant of uncertain significance in BRCA1BRCA2, or PALB2 with a pathogenic variant in another breast cancer gene equated to supporting evidence against pathogenicity following criterion strength assignment based on the likelihood ratio and showed utility in reclassification of missense BRCA1 and BRCA2 variants identified in BRIDGES. Our approach has applicability for assessing the value of co-observation as a predictor of variant pathogenicity in other clinical contexts, including for gene-specific guidelines developed by ClinGen Variant Curation Expert Panels.
0
Citation1
0
Save
0

36MO Patient-reported outcomes in primary advanced or recurrent endometrial carcinoma treated with atezolizumab or placebo in combination with carboplatin-paclitaxel in the AtTEnd/ENGOT-EN7 trial

Y.C. Lee et al.Jun 1, 2024
The AtTEnd trial showed that adding atezolizumab (atezo) to carboplatin-paclitaxel chemotherapy (CP) improved progression free survival (PFS) in patients (pts) with advanced/recurrent endometrial carcinomas (EC), especially those with mismatch repair deficient tumours. Here we report the patient-reported outcomes (PROs). Pts were randomized (2:1) to receive CP plus atezo (N=360) or placebo (N=189), followed by maintenance atezo or placebo until disease progression. EORTC QLQ-C30, QLQ-EN24 and EQ-5D-5L questionnaires were analysed at baseline (BL), cycle 6 (C6) of treatment phase, and cycle 8 (M8) of maintenance phase. Mixed models were used to analyze score trends over time, with individual pts treated as random effects to account for intra-patient variability, and trial treatment and baseline values treated as fixed effects. PROs completed were evaluable for 89% pts (atezo arm, N=323; placebo arm, N=170). Although no statistically differences were detected, global health status scores decreased at C6 but improved by M8 above BL in atezo arm, remaining lower than BL in placebo arm (Table). At C6, pts reported lower scores in most functional scales except for emotional functioning. By M8, all functional scales showed improvement, with social functioning increased above BL in both arms and role functioning increased above BL in atezo arm only. No differences in symptom scales were reported between two arms, except for back/pelvic pain score where a significant reduction in severity from BL was observed in favour of atezo vs placebo arm (p=0.023). Mean scores on the EQ-5D-5L were similar at all time points in both arms.Table: 36MOAtezoPlaceboC6-BLM8-BLC6-BLM8-BLQLQ-C30Global health status-1.8 (22)3.8 (19)-5.5 (21)-2.5 (21)Functional scalesPhysical-5.1 (19)-2.8 (16)-7.3 (18)-3.5 (15)Role-6.4 (30)0.6 (24)-8.1 (33)-1.4 (27)Emotional4.6 (22)8.0 (18)3.8 (19)6.2 (18)Social-4.7 (26)2.4 (23)-5.1 (24)1.7 (22)Symptom scales*Fatigue8.6 (26)1.3 (18)9.6 (25)0.2 (21)Pain-2.5 (30)-0.6 (24)-2.6 (31)-4.4 (23)Nausea/vomiting2.6 (17)-0.2 (11)3.7 (20)1.0 (15)Dyspnoea4.9 (26)2.6 (19)8.3 (28)3.5 (22)Appetite loss-2.7 (33)-7.8 (24)1.9 (30)-3.4 (26)QLQ EN24 Symptom scales*Pain in back-pelvis-7.1 (31)-4.7 (28)-2.7 (28)-0.0 (18)Numbers are mean (SD), *lower scores indicate reduced symptom severity. Open table in a new tab Numbers are mean (SD), *lower scores indicate reduced symptom severity. Quality of life was maintained over time in both arms, even if an initially reduction could not be excluded. Coupled with the significantly improved PFS, these findings support the use of CP plus atezo in advanced/recurrent EC.
0

Physiological determinants underlying a meaningful improvement in VO2peak following exercise training in anthracycline-treated breast cancer survivors

Stephen Foulkes et al.Jun 1, 2024
Abstract Background Exercise training (ExT) is emerging as a useful therapy to address limitations in VO2peak in anthracycline-treated breast cancer (BC) survivors. However, the factors necessary for improving VO2peak during (neo)adjuvant BC therapy remain unclear. Purpose To explore the physiologic factors that were associated with a meaningful increase in VO2peak following a 12-month structured ExT intervention in breast cancer survivors undergoing anthracycline-based therapy. Methods This was a secondary analysis of the BReast cancer EXercise InTervention (BREXIT) Trial using baseline and 12-month data from participants randomized to ExT with complete VO2peak data at baseline and 12-months (n=48). A meaningful increase in VO2peak was defined as a ≥1.65 mL/kg/min improvement in VO2peak from baseline (pre-chemotherapy) to 12-months (n=22, 46% of ExT group) as this corresponds to the minimal detectable change from our laboratory and exceeds previously published values for a minimally clinically important difference. VO2peak, peak heart rate (HRpeak) and peak arterial O2 saturation were assessed from a maximal cardiopulmonary exercise test. Peak exercise cardiac function (stroke volume [SVpeak] and cardiac output [Qcpeak]) was assessed by exercise cardiac magnetic resonance. Peak exercise convective O2 delivery (QO2peak), arterio-venous oxygen difference (a-vO2diff) and skeletal muscle diffusive O2 conductance (O2 transport from microvasculature to mitochondria [DMO2]) were calculated from VO2peak, arterial O2 saturation, exercise hemodynamic measures and haemoglobin concentration (assessed via venous blood draw) according to previously published equations. Results There were no significant differences in age, body mass index, baseline VO2peak or cardiac function between those who increased VO2peak or not. Those with increased VO2peak had higher ExT adherence (78% vs 68%, P=0.005). As expected, the increased VO2peak group had a 21% improvement in VO2peak from baseline to 12-months compared to the no change in the no VO2peak increase group (-2%; interaction P&lt;0.001). Both groups showed comparable increases in SVpeak (+12% vs +7%, interaction P=0.09), Qcpeak (+13% vs +11%, Interaction P=0.48) and QO2peak (+14% vs +7%, interaction P=0.13). The key factors differentiating the two groups was that the increased VO2peak group also increased DMO2 (+17%, interaction P&lt;0.001), that acted to maintain the a-vO2diff. In contrast, the group with stable VO2peak experienced no change in DMO2, which resulted in a decrease in the a-vO2diff (-12%, interaction P&lt;0.001) and explains why they saw negligible change in VO2peak. Conclusion In anthracycline-treated BC survivors, achieving a meaningful improvement in VO2peak with exercise training requires concurrent adaptations in factors governing O2 delivery (peak cardiac function) and diffusion of O2 into skeletal muscle, highlighting the importance of multi-modal exercise training interventions in this population.