IGF-1 is a growth-promoting polypeptide that is essential for normal growth and development. In serum, the majority of the IGFs exist in a 150-kDa complex including the IGF molecule, IGF binding protein 3 (IGFBP-3), and the acid labile subunit (ALS). This complex prolongs the half-life of serum IGFs and facilitates their endocrine actions. Liver IGF-1-deficient (LID) mice and ALS knockout (ALSKO) mice exhibited relatively normal growth and development, despite having 75% and 65% reductions in serum IGF-1 levels, respectively. Double gene disrupted mice were generated by crossing LID+ALSKO mice. These mice exhibited further reductions in serum IGF-1 levels and a significant reduction in linear growth. The proximal growth plates of the tibiae of LID+ALSKO mice were smaller in total height as well as in the height of the proliferative and hypertrophic zones of chondrocytes. There was also a 10% decrease in bone mineral density and a greater than 35% decrease in periosteal circumference and cortical thickness in these mice. IGF-1 treatment for 4 weeks restored the total height of the proximal growth plate of the tibia. Thus, the double gene disruption LID+ALSKO mouse model demonstrates that a threshold concentration of circulating IGF-1 is necessary for normal bone growth and suggests that IGF-1, IGFBP-3, and ALS play a prominent role in the pathophysiology of osteoporosis.

IGF-1 is a growth-promoting polypeptide that is essential for normal growth and development. In serum, the majority of the IGFs exist in a 150-kDa complex including the IGF molecule, IGF binding protein 3 (IGFBP-3), and the acid labile subunit (ALS). This complex prolongs the half-life of serum IGFs and facilitates their endocrine actions. Liver IGF-1–deficient (LID) mice and ALS knockout (ALSKO) mice exhibited relatively normal growth and development, despite having 75% and 65% reductions in serum IGF-1 levels, respectively. Double gene disrupted mice were generated by crossing LID+ALSKO mice. These mice exhibited further reductions in serum IGF-1 levels and a significant reduction in linear growth. The proximal growth plates of the tibiae of LID+ALSKO mice were smaller in total height as well as in the height of the proliferative and hypertrophic zones of chondrocytes. There was also a 10% decrease in bone mineral density and a greater than 35% decrease in periosteal circumference and cortical thickness in these mice. IGF-1 treatment for 4 weeks restored the total height of the proximal growth plate of the tibia. Thus, the double gene disruption LID+ALSKO mouse model demonstrates that a threshold concentration of circulating IGF-1 is necessary for normal bone growth and suggests that IGF-1, IGFBP-3, and ALS play a prominent role in the pathophysiology of osteoporosis.

The problems of adherence to energy restriction in humans are well known. To compare the feasibility and effectiveness of intermittent continuous energy (IER) with continuous energy restriction (CER) for weight loss, insulin sensitivity and other metabolic disease risk markers. Randomized comparison of a 25% energy restriction as IER (∼2710 kJ/day for 2 days/week) or CER (∼6276 kJ/day for 7 days/week) in 107 overweight or obese (mean (±s.d.) body mass index 30.6 (±5.1) kg m−2) premenopausal women observed over a period of 6 months. Weight, anthropometry, biomarkers for breast cancer, diabetes, cardiovascular disease and dementia risk; insulin resistance (HOMA), oxidative stress markers, leptin, adiponectin, insulin-like growth factor (IGF)-1 and IGF binding proteins 1 and 2, androgens, prolactin, inflammatory markers (high sensitivity C-reactive protein and sialic acid), lipids, blood pressure and brain-derived neurotrophic factor were assessed at baseline and after 1, 3 and 6 months. Last observation carried forward analysis showed that IER and CER are equally effective for weight loss: mean (95% confidence interval ) weight change for IER was −6.4 (−7.9 to −4.8) kg vs −5.6 (−6.9 to −4.4) kg for CER (P-value for difference between groups=0.4). Both groups experienced comparable reductions in leptin, free androgen index, high-sensitivity C-reactive protein, total and LDL cholesterol, triglycerides, blood pressure and increases in sex hormone binding globulin, IGF binding proteins 1 and 2. Reductions in fasting insulin and insulin resistance were modest in both groups, but greater with IER than with CER; difference between groups for fasting insulin was −1.2 (−1.4 to −1.0) μU ml−1 and for insulin resistance was −1.2 (−1.5 to −1.0) μU mmol−1 l−1 (both P=0.04). IER is as effective as CER with regard to weight loss, insulin sensitivity and other health biomarkers, and may be offered as an alternative equivalent to CER for weight loss and reducing disease risk.

Background— Recent studies have suggested that higher body mass index (BMI) is associated with improved prognosis in chronic heart failure (CHF). The adipocytokine adiponectin is inversely associated with BMI, and in healthy subjects, low adiponectin is a predictor of mortality. In a prospective study, we therefore evaluated the association between plasma adiponectin levels and mortality among patients with CHF. Methods and Results— In 195 CHF patients (age 69.3±10.2 years, BMI 27.3±5.2 kg/m 2 , left ventricular ejection fraction 30±8.9%, mean±SD), plasma adiponectin and N-terminal pro brain natriuretic peptide (NT-proBNP) were measured at baseline. Adiponectin was positively associated with NT-proBNP (β=0.47, P <0.001), and both biomarkers were negatively associated with BMI (β=−0.43, P <0.001 for adiponectin and β=−0.38, P <0.001 for NT-proBNP, respectively) During a median follow-up of 2.6 years, 46 (23.5%) of the patients died. After adjustment for clinical variables associated with CHF severity (age, systolic blood pressure, left ventricular ejection fraction <25%, duration of CHF, and creatinine clearance) and for NT-proBNP, the hazard ratio of mortality for values in the 2 upper tertiles relative to the lowest tertile of adiponectin was 3.23 ( P =0.032). BMI predicted mortality independently of clinical parameters of CHF severity (hazard ratio=0.63, P =0.012), but this association became insignificant after additional adjustment for NT-proBNP (hazard ratio=0.74, P =0.13). Conclusions— A high adiponectin level was a predictor of mortality, independent of risk markers of CHF severity, presumably because of its role as a marker for wasting. BMI was also associated with mortality, but a part of this relation may be mediated by adiponectin and NT-proBNP levels.

Measurement of IGF-I is a cornerstone in diagnosis and monitoring of GH-related diseases, but considerable discrepancies exist between analytical methods. A recent consensus conference defined criteria for validation of IGF-I assays and for establishment of normative data.Our objectives were development and validation of a novel automated IGF-I immunoassay (iSYS; Immunodiagnostic Systems) according to international guidelines and establishment of method-specific age- and sex-adjusted reference intervals and analysis of their robustness.We conducted a multicenter study with samples from 12 cohorts from the United States, Canada, and Europe including 15 014 subjects (6697 males and 8317 females, 0-94 years of age).We measured concentrations of IGF-I as determined by the IDS iSYS IGF-I assay.A new IGF-I assay calibrated against the recommended standard (02/254) and insensitive to the 6 high-affinity IGF binding proteins was developed and rigorously validated. Age- and sex-adjusted reference intervals derived from a uniquely large cohort reflect the age-related pattern of IGF-I secretion: a decline immediately after birth followed by an increase until a pubertal peak (at 15 years of age). Later in life, values decrease continuously. The impact of gender is small, although across the lifespan, women have lower mean IGF-I concentrations. Geographical region, sampling setting (community or hospital based), and rigor of exclusion criteria in our large cohort did not affect the reference intervals.Using large cohorts of well-characterized subjects from different centers allowed construction of robust reference ranges for a new automated IGF-I assay. The strict adherence to recent consensus criteria for IGF-I assays might facilitate clinical application of the results.

Abstract Obesity and systemic inflammation are associated with breast cancer (BC) outcomes. Systemic inflammation is increased in obesity. We examined the association between C-reactive protein (CRP) and disease-free survival (DFS) and overall survival (OS) overall, and according to body mass index (BMI). We assembled a cohort of women with BC (stage I–III) seen at Aarhus University Hospital between 2010 and 2020 who donated blood at BC diagnosis (N = 2673). CRP levels were measured and divided into quartiles. We followed patients from surgery to recurrence, contralateral BC, other malignancy, death, emigration, or end-of-follow-up. We used Cox regression to estimate hazard ratios (HRs) with 95% confidence intervals (95% CIs) to compare outcomes across CRP quartiles, overall and stratified by BMI (normal-weight (18.5 ≤ BMI < 25 kg/m 2 ), overweight (25 ≤ BMI < 30 kg/m 2 ), and obesity (BMI ≥ 30 kg/m 2 )). During follow-up, 368 events (212 recurrences, 38 contralateral BCs, and 118 deaths) occurred (median follow-up 5.55 years). For DFS, high CRP (CRP ≥ 3.19 mg/L) was associated with an increased risk of events (HR adj :1.62 [95% CI = 1.14–2.28]). In BMI-stratified analyses, high CRP was associated with elevated risk of events in normal-weight and overweight (HR adj :1.70 [95% CI = 1.09–2.66]; HR adj :1.75 [95% CI = 1.08–2.86]), but in obesity, the estimate was less precise (HR adj :1.73 [95% CI = 0.78–3.83]). For OS, high CRP was associated with increased risk of death (HR adj :2.47 [95% CI = 1.62–3.76]). The association was strong in normal-weight and overweight (HR adj :3.66 [95% CI = 1.95–6.87]; HR adj :1.92 [95% CI = 1.06–3.46]), but less clear in obesity (HR adj :1.40 [95% CI = 0.64–3.09]). To sum up, high CRP levels at BC diagnosis were associated with inferior prognosis in early BC irrespective of BMI, although less clear in patients with obesity.

Growth hormone (GH) is the key regulator of insulin-like growth factor I (IGF-I) generation in healthy states. However, portal insulin delivery is also an essential co-player in the regulation of the GH/IGF-I axis by affecting and regulating hepatic GH receptor synthesis, and subsequently altering hepatic GH sensitivity and IGF-I generation. Disease states of GH excess (e.g., acromegaly) and GH deficiency (e.g., congenital isolated GH deficiency) are characterized by increased and decreased GH, IGF-I and insulin levels, respectively, where the GH/IGF-I relationship is reflected by a “primary association”. When intra-portal insulin levels are increased (e.g., obesity, Cushing’s syndrome, or due to treatment with glucocorticoids and glucagon-like peptide 1 receptor agonists) or decreased (e.g., malnutrition, anorexia nervosa and type 1 diabetes mellitus), these changes secondarily alter hepatic GH sensitivity resulting in a “secondary association” with discordant GH and IGF-I levels (e.g., high GH/low IGF-I levels or low GH/high IGF-I levels, respectively). Additionally, intra-portal insulin regulates hepatic secretion of IGFBP-1, an inhibitor of IGF-I action. Through its effects on IGFBP-1 and subsequently free IGF-I, intra-portal insulin exerts its effects to influence endogenous GH secretion via the negative feedback loop. Therefore, it is important to understand the effects of changes in intra-portal insulin when interpreting the GH/IGF-I axis in disease states. This review summarizes our current understanding of how changes in intra-portal insulin delivery to the liver in health, disease states and drug therapy use and misuse that leads to alterations in GH/IGF-I secretion that may dictate management decisions in afflicted patients.

Leptin is a hormone which is secreted by the adipocytes. In the circulation, leptin levels are directly proportional to the body fat percentage. Studies have shown that higher leptin levels are associated with an increased risk of hypertension after adjusting for body mass index (BMI). Therefore, leptin has been proposed as a mediator of obesity-related hypertension. Whether leptin is associated with hypertension when controlling for body fat percentage remains unclear. We studied 103 obese men (BMI ≥30.0 kg/m2). All men were healthy and were medication-free. We measured blood pressure using 24-hour ambulatory blood pressure (ABP) recordings. Hypertension was defined as 24-hour systolic ABP ≥130 mm Hg and/or 24-hour diastolic ABP ≥80 mm Hg, and normotension was defined as 24-hour ABP <130/80 mm Hg. We measured fasting serum leptin concentrations and used dual-energy X-ray absorptiometry scanning to determine body fat percentage. Of the 103 obese men, 64 were hypertensive (24-hour systolic ABP (mean ± standard deviation) 137±11 mg Hg and 24-hour diastolic ABP 83±6 mm Hg) and 40 were normotensive (24-hour systolic ABP 117±6 mg Hg and 24-hour diastolic ABP 73±4 mm Hg). The 2 groups had similar fasting serum leptin concentrations (median (interquartile range)) 13.4 (5.7-36.1) µg/L versus 13.4 (5.4-27.1) µg/L, P=0.88) and total fat mass percentage (34.8±4.5% versus 34.0±4.7%, P=0.90). Obese hypertensive men have serum leptin concentrations similar to those of obese normotensive men with comparable body fat percentage measurements. This finding does not support leptin's candidacy as a mediator of obesity-related hypertension.