Luminescent hybrid nanoparticles with a paramagnetic Gd2O3 core were applied as contrast agents for both in vivo fluorescence and magnetic resonance imaging. These hybrid particles were obtained by encapsulating Gd2O3 cores within a polysiloxane shell which carries organic fluorophores and carboxylated PEG covalently tethered to the inorganic network. Longitudinal proton relaxivities of these particles are higher than the positive contrast agents like Gd−DOTA which are commonly used for clinical magnetic resonance imaging. Moreover these particles can be followed up by fluorescence imaging. This study revealed that these particles suited for dual modality imaging freely circulate in the blood vessels without undesirable accumulation in lungs and liver.

Functionalized gold nanoparticles were applied as contrast agents for both in vivo X-ray and magnetic resonance imaging. These particles were obtained by encapsulating gold cores within a multilayered organic shell which is composed of gadolinium chelates bound to each other through disulfide bonds. The contrast enhancement in MRI stems from the presence of gadolinium ions which are entrapped in the organic shell, whereas the gold core provides a strong X-ray absorption. This study revealed that these particles suited for dual modality imaging freely circulate in the blood vessels without undesirable accumulation in the lungs, spleen, and liver.

Abstract The huge gap between 2D in vitro assays used for drug screening, and the in vivo 3D-physiological environment hampered reliable predictions for the route and accumulation of nanotherapeutics in vivo. For such nanotherapeutics, Multi-Cellular Tumour Spheroids (MCTS) is emerging as a good alternative in vitro model. However, the classical approaches to produce MCTS suffer from low yield, slow process, difficulties in MCTS manipulation and compatibility with high-magnification fluorescent optical microscopy. On the other hand, spheroid-on-chip set-ups developed so far require a microfluidic practical knowledge difficult to transfer to a cell biology laboratory. We present here a simple yet highly flexible 3D-model microsystem consisting of agarose-based microwells. Fully compatible with the multi-well plates format conventionally used in cell biology, our simple process enables the formation of hundreds of reproducible spheroids in a single pipetting. Immunostaining and fluorescent imaging including live high-resolution optical microscopy can be performed in-situ , with no manipulation of spheroids. As a proof-of-principle of the relevance of such in vitro platform for nanotherapeutics evaluation, this study investigates the kinetic and localization of nanoparticles within colorectal cancer MCTS cells (HCT-116). The nanoparticles chosen are sub-5 nm ultrasmall nanoparticles made of polysiloxane and gadolinium chelates that can be visualized in MRI (AGuIX ® , currently implicated in clinical trials as effective radiosensitizers for radiotherapy) and confocal microscopy after addition of Cy 5.5. We show that the amount of AGuIX ® nanoparticles within cells is largely different in 2D and 3D. Using our flexible agarose-based microsystems, we are able to resolve spatially and temporally the penetration and distribution of AGuIX ® nanoparticles within MCTS. The nanoparticles are first found in both extracellular and intracellular space of MCTS. While the extracellular part is washed away after few days, we evidenced intracellular localisation of AGuIX ® , mainly within lysosomes compartment, but also occasionally within mitochondria. Our agarose-based microsystem appears hence as a promising 3D in vitro user-friendly platform for investigation of nanotherapeutics transport, ahead of in vivo studies. Abstract Figure Graphical abstract

Abstract Background Tumor-associated macrophages (TAMs) are essential components of the inflammatory microenvironment of tumors and are associated with poor clinical outcomes in the majority of cancers. TAMs mainly exhibit anti-inflammatory functions that promote and support the tissue remodeling, the immune suppression and the tumor growth. Regarding their plasticity, the functional reprogramming of anti-inflammatory TAMs into proinflammatory phenotype recently emerged as a therapeutic opportunity to improve the effectiveness of anticancer treatments such as radiotherapy. Results Here we show that gadolinium-based nanoparticles AGuIX alone and in combination with ionizing radiation (IR) induce in a dose-dependent manner, the accumulation of DNA double strand breaks, an Ataxia telangiectasia mutated (ATM)-dependent DNA-damage response, an increased expression of the Interferon regulatory factor 5 (IRF5) and the release of proinflammatory cytokines from targeted macrophages, thus directing their proinflammatory reprogramming. This process is associated with the activating phosphorylation of the Adenosine Monophosphate (AMP) activated protein kinase on threonine 172 (AMPKT172*) and the fragmentation of mitochondria. Furthermore, we demonstrate that the inactivation of AMPK reduces the mitochondrial fragmentation and the proinflammatory reprogramming of macrophages detected in response to AGuIX and their combination with IR. These results reveal that the AMPK-dependent regulation of mitochondrial fragmentation plays a central role during the proinflammatory reprogramming of macrophages. Accordingly, a positive correlation between AMPKT172* and proinflammatory activation of TAMs is detected following IR+AGuIX combination in syngeneic mouse model of colorectal cancer. Conclusions Altogether, our results identify a novel signaling pathway elicited by AGuIX and their combined treatment with IR, that targets macrophage polarization, skews macrophage functions toward the proinflammatory phenotype and may enhance the effectiveness of radiotherapy.

Activated guided irradiation by X-ray (AGuIX) nanoparticles are gadolinium-based agents that have the dual benefit of mimicking the effects of a magnetic resonance imaging (MRI) contrast agent used in a clinical routine and enhancing the radiotherapeutic activity of conventional X-rays (for cancer treatment). This "theragnostic" action is explained on the one hand by the paramagnetic properties of gadolinium and on the other hand by the generation of high densities of secondary radiation following the interaction of ionizing radiation and high-Z atoms, which leads to enhanced radiation dose deposits within the tumors where the nanoparticles accumulate. Here, we report the results of a phase I trial that aimed to assess the safety and determine the optimal dose of AGuIX nanoparticles in combination with chemoradiation and brachytherapy in patients with locally advanced cervical cancer. AGuIX nanoparticles were administered intravenously and appropriately accumulated within tumors on a dose-dependent manner, as assessed by T

Effective drug delivery is severely restricted by the presence of complex pathophysiological barriers in solid tumors. In human pancreatic adenocarcinoma, mature and hypopermeable tumor blood vessels limit the permeation and penetration of chemo or nanotherapeutics to cancer cells and substantially reduce the treatment efficacy. New, clinically-viable strategies are therefore sought to breach the neoplastic barriers that prevent optimal tumor-specific drug delivery. Here, we present an original idea to boost targeted drug delivery by selectively knocking down the tumor vascular barrier in a poorly permeable human pancreatic cancer model. For the first time, we demonstrate that clinical irradiation (10 Gy, 6 MV) can induce tumor vascular modulation when combined with tumor endothelial-targeting gold nanoparticles. Active disruption of tumor blood vessels by nanoparticle-combined radiotherapy led to increased vessel permeability and improved tumor uptake of two prototypical model nanodrugs: i) a short-circulating nanocarrier with MR-sensitive gadolinium (Gad-NC; 8 kDa; t1/2=1.5 h) and ii) a long-circulating nanocarrier with fluorescence-sensitive NIR dye (FL-NC; 30 kDa; t1/2=25 h). Functional changes in the altered tumor vessel dynamics, measured by relative changes in permeability (Ktrans), flux rate (Kep) and extracellular interstitial volume (Ve) were consistent with the concomitant increase in nanodrug delivery. This combination of radiation-induced antivascular and nanodrug-mediated anti-tumor treatment offers high therapeutic benefit for tumors with pathophysiology that restricts efficient drug delivery.

Advanced Healthcare MaterialsVolume 13, Issue 15 2470096 Cover PictureFree Access Supramolecular Heterodimer Peptides Assembly for Nanoparticles Functionalization (Adv. Healthcare Mater. 15/2024) Clélia Mathieu, Clélia MathieuSearch for more papers by this authorShayamita Ghosh, Shayamita GhoshSearch for more papers by this authorJulien Draussin, Julien DraussinSearch for more papers by this authorAdeline Gasser, Adeline GasserSearch for more papers by this authorGuillaume Jacquot, Guillaume JacquotSearch for more papers by this authorMainak Banerjee, Mainak BanerjeeSearch for more papers by this authorTanushree Gupta, Tanushree GuptaSearch for more papers by this authorMarc Schmutz, Marc SchmutzSearch for more papers by this authorCéline Mirjolet, Céline MirjoletSearch for more papers by this authorOlivier Tillement, Olivier TillementSearch for more papers by this authorFrançois Lux, François LuxSearch for more papers by this authorAndrey S. Klymchenko, Andrey S. KlymchenkoSearch for more papers by this authorMariel Donzeau, Mariel DonzeauSearch for more papers by this authorXavier Pivot, Xavier PivotSearch for more papers by this authorSébastien Harlepp, Sébastien HarleppSearch for more papers by this authorAlexandre Detappe, Alexandre DetappeSearch for more papers by this author Clélia Mathieu, Clélia MathieuSearch for more papers by this authorShayamita Ghosh, Shayamita GhoshSearch for more papers by this authorJulien Draussin, Julien DraussinSearch for more papers by this authorAdeline Gasser, Adeline GasserSearch for more papers by this authorGuillaume Jacquot, Guillaume JacquotSearch for more papers by this authorMainak Banerjee, Mainak BanerjeeSearch for more papers by this authorTanushree Gupta, Tanushree GuptaSearch for more papers by this authorMarc Schmutz, Marc SchmutzSearch for more papers by this authorCéline Mirjolet, Céline MirjoletSearch for more papers by this authorOlivier Tillement, Olivier TillementSearch for more papers by this authorFrançois Lux, François LuxSearch for more papers by this authorAndrey S. Klymchenko, Andrey S. KlymchenkoSearch for more papers by this authorMariel Donzeau, Mariel DonzeauSearch for more papers by this authorXavier Pivot, Xavier PivotSearch for more papers by this authorSébastien Harlepp, Sébastien HarleppSearch for more papers by this authorAlexandre Detappe, Alexandre DetappeSearch for more papers by this author First published: 13 June 2024 https://doi.org/10.1002/adhm.202470096AboutPDF ToolsRequest permissionExport citationAdd to favoritesTrack citation ShareShare Give accessShare full text accessShare full-text accessPlease review our Terms and Conditions of Use and check box below to share full-text version of article.I have read and accept the Wiley Online Library Terms and Conditions of UseShareable LinkUse the link below to share a full-text version of this article with your friends and colleagues. Learn more.Copy URL Share a linkShare onEmailFacebookTwitterLinkedInRedditWechat Graphical Abstract Biofunctionalization In article 2304250, Alexandre Detappe and co-workers report a novel biofunctionalization strategy for nanoparticles to enhance their tumor targeting efficiency based on supramolecular assembly of heterotetramers displaying VHHs. They validated in vitro and in vivo this Legolike approach using various nanoparticles and VHHs, demonstrating enhanced tumor uptake, retention, and diffusion. Volume13, Issue15June 13, 20242470096 RelatedInformation