Back with a Vengeance After surgery, gliomas (a type of brain tumor) recur in nearly all patients and often in a more aggressive form. Johnson et al. (p. 189 , published online 12 December 2013) used exome sequencing to explore whether recurrent tumors harbor different mutations than the primary tumors and whether the mutational profile in the recurrences is influenced by postsurgical treatment of patients with temozolomide (TMZ), a chemotherapeutic drug known to damage DNA. In more than 40% of cases, at least half of the mutations in the initial glioma were undetected at recurrence. The recurrent tumors in many of the TMZ-treated patients bore the signature of TMZ-induced mutagenesis and appeared to follow an evolutionary path to high-grade glioma distinct from that in untreated patients.

Purpose The prognostic role of extent of resection (EOR) of low-grade gliomas (LGGs) is a major controversy. We designed a retrospective study to assess the influence of EOR on long-term outcomes of LGGs. Patients and Methods The study population (N = 216) included adults undergoing initial resection of hemispheric LGG. Region-of-interest analysis was performed to measure tumor volumes based on fluid-attenuated inversion-recovery (FLAIR) imaging. Results Median preoperative and postoperative tumor volumes and EOR were 36.6 cm 3 (range, 0.7 to 246.1 cm 3 ), 3.7 cm 3 (range, 0 to 197.8 cm 3 ) and 88.0% (range, 5% to 100%), respectively. There was no operative mortality. New postoperative deficits were noted in 36 patients (17%); however, all but four had complete recovery. There were 34 deaths (16%; median follow-up, 4.4 years). Progression and malignant progression were identified in 95 (44%) and 44 (20%) cases, respectively. Patients with at least 90% EOR had 5- and 8-year overall survival (OS) rates of 97% and 91%, respectively, whereas patients with less than 90% EOR had 5- and 8-year OS rates of 76% and 60%, respectively. After adjusting each measure of tumor burden for age, Karnofsky performance score (KPS), tumor location, and tumor subtype, OS was predicted by EOR (hazard ratio [HR] = 0.972; 95% CI, 0.960 to 0.983; P < .001), log preoperative tumor volume (HR = 4.442; 95% CI, 1.601 to 12.320; P = .004), and postoperative tumor volume (HR = 1.010; 95% CI, 1.001 to 1.019; P = .03), progression-free survival was predicted by log preoperative tumor volume (HR = 2.711; 95% CI, 1.590 to 4.623; P ≤ .001) and postoperative tumor volume (HR = 1.007; 95% CI, 1.001 to 1.014; P = .035), and malignant progression-free survival was predicted by EOR (HR = 0.983; 95% CI, 0.972 to 0.995; P = .005) and log preoperative tumor volume (HR = 3.826; 95% CI, 1.632 to 8.969; P = .002). Conclusion Improved outcome among adult patients with hemispheric LGG is predicted by greater EOR.

PURPOSE: To evaluate the role of T2*-weighted echo-planar perfusion imaging by using a first-pass gadopentetate dimeglumine technique to determine the association of magnetic resonance (MR) imaging–derived cerebral blood volume (CBV) maps with histopathologic grading of astrocytomas and to improve the accuracy of targeting of stereotactic biopsy. MATERIALS AND METHODS: MR imaging was performed in 29 patients by using a first-pass gadopentetate dimeglumine T2*-weighted echo-planar perfusion sequence followed by conventional imaging. The perfusion data were processed to obtain a color map of relative regional CBV. This information formed the basis for targeting the stereotactic biopsy. Relative CBV values were computed with a nondiffusible tracer model. The relative CBV of lesions was expressed as a percentage of the relative CBV of normal white matter. The maximum relative CBV of each lesion was correlated with the histopathologic grading of astrocytomas obtained from samples from stereotactic biopsy or volumetric resection. RESULTS: The maximum relative CBV in high-grade astrocytomas (n = 26) varied from 1.73 to 13.7, with a mean of 5.07 ± 2.79 (± SD), and in the low-grade cohort (n = 3) varied from 0.92 to 2.19, with a mean of 1.44 ± 0.68. This difference in relative CBV was statistically significant (P < .001; Student t test). CONCLUSION: Echo-planar perfusion imaging is useful in the preoperative assessment of tumor grade and in providing diagnostic information not available with conventional MR imaging. The areas of perfusion abnormality are invaluable in the precise targeting of the stereotactic biopsy.

PURPOSE: To determine whether perfusion-weighted and proton spectroscopic MR imaging can be used to differentiate high-grade primary gliomas and solitary metastases on the basis of differences in vascularity and metabolite levels in the peritumoral region. MATERIALS AND METHODS: Fifty-one patients with a solitary brain tumor (33 gliomas, 18 metastases) underwent conventional, contrast material–enhanced perfusion-weighted, and proton spectroscopic MR imaging before surgical resection or stereotactic biopsy. Of the 33 patients with gliomas, 22 underwent perfusion-weighted MR imaging; nine, spectroscopic MR imaging; and two underwent both. Of the 18 patients with metastases, 12 underwent perfusion-weighted MR imaging, and six, spectroscopic MR imaging. The peritumoral region was defined as the area in the white matter immediately adjacent to the enhancing (hyperintense on T2-weighted images, but not enhancing on postcontrast T1-weighted images) portion of the tumor. Relative cerebral blood volumes in these regions were calculated from perfusion-weighted MR data. Spectra from the enhancing tumor, the peritumoral region, and normal brain were obtained from the two-dimensional spectroscopic MR acquisition. The Student t test was used to determine if there was a statistically significant difference in relative cerebral blood volume and metabolic ratios between high-grade gliomas and metastases. RESULTS: The measured relative cerebral blood volumes in the peritumoral region in high-grade gliomas and metastases were 1.31 ± 0.97 (mean ± SD) and 0.39 ± 0.19, respectively. The difference was statistically significant (P < .001). Spectroscopic imaging demonstrated elevated choline levels (choline-to-creatine ratio was 2.28 ± 1.24) in the peritumoral region of gliomas but not in metastases (choline-to-creatine ratio was 0.76 ± 0.23). The difference was statistically significant (P = .001). CONCLUSION: Although conventional MR imaging characteristics of solitary metastases and primary high-grade gliomas may sometimes be similar, perfusion-weighted and spectroscopic MR imaging enable distinction between the two. © RSNA, 2002

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most common and lethal primary brain tumor in adults. We combined neuroimaging and DNA microarray analysis to create a multidimensional map of gene-expression patterns in GBM that provided clinically relevant insights into tumor biology. Tumor contrast enhancement and mass effect predicted activation of specific hypoxia and proliferation gene-expression programs, respectively. Overexpression of EGFR, a receptor tyrosine kinase and potential therapeutic target, was also directly inferred by neuroimaging and was validated in an independent set of tumors by immunohistochemistry. Furthermore, imaging provided insights into the intratumoral distribution of gene-expression patterns within GBM. Most notably, an “infiltrative” imaging phenotype was identified that predicted patient outcome. Patients with this imaging phenotype had a greater tendency toward having multiple tumor foci and demonstrated significantly shorter survival than their counterparts. Our findings provide an in vivo portrait of genome-wide gene expression in GBM and offer a potential strategy for noninvasively selecting patients who may be candidates for individualized therapies.

Neural stem cells with astrocyte-like characteristics exist in the human brain subventricular zone (SVZ), and these cells may give rise to glioblastoma multiforme (GBM). We therefore analyzed MRI features of GBMs in specific relation to the SVZ. We reviewed the preoperative and serial postoperative MR images of 53 patients with newly diagnosed GBM. The spatial relationship of the contrast-enhancing lesion (CEL) with the SVZ and cortex was determined preoperatively. Classification was as follows: group I, CEL contacting SVZ and infiltrating cortex; group II, CEL contacting SVZ but not involving cortex; group III, CEL not contacting SVZ but involving cortex; and group IV, CEL neither contacting SVZ nor infiltrating cortex. Patients with group I GBMs (n = 16) were most likely to have multifocal disease at diagnosis (9 patients, 56%, p = 0.001). In contrast, group IV GBMs (n = 14) were never multifocal. Group II (n = 14) and group III (n = 9) GBMs were multifocal in 11% and 29% of cases, respectively. Group I GBMs always had tumor recurrences noncontiguous with the initial lesion(s), while group IV GBM recurrences were always bordering the primary lesion. Group I GBMs may be most related to SVZ stem cells; these tumors were in intimate contact with the SVZ, were most likely to be multifocal at diagnosis, and recurred at great distances to the initial lesion(s). In contrast, group IV GBMs were always solitary lesions; these may arise from non-SVZ, white matter glial progenitors. Our MRI-based classification of GBMs may further our understanding of GBM histogenesis and help predict tumor recurrence pattern.

Object Extent of resection (EOR) has been shown to be an important prognostic factor for survival in patients undergoing initial resection of glioblastoma (GBM), but the significance of EOR at repeat craniotomy for recurrence remains unclear. In this study the authors investigate the impact of EOR at initial and repeat resection of GBM on overall survival. Methods Medical records were reviewed for all patients undergoing craniotomy for GBM at the University of California San Francisco Medical Center from January 1, 2005, through August 15, 2009. Patients who had a second craniotomy for pathologically confirmed recurrence following radiation and chemotherapy were evaluated. Volumetric EOR was measured and classified as gross-total resection (GTR, > 95% by volume) or subtotal resection (STR, ≤ 95% by volume) after independent radiological review. Overall survival was compared between groups using univariate and multivariate analysis accounting for known prognostic factors, including age, eloquent location, Karnofsky Performance Status (KPS), and adjuvant therapies. Results Multiple resections were performed in 107 patients. Fifty-two patients had initial GTR, of whom 31 (60%) had GTR at recurrence, with a median survival of 20.4 months (standard error [SE] 1.0 months), and 21 (40%) had STR at recurrence, with a median survival of 18.4 months (SE 0.5 months) (difference not statistically significant). Initial STR was performed in 55 patients, of whom 26 (47%) had GTR at recurrence, with a median survival of 19.0 months (SE 1.2 months), and 29 (53%) had STR, with a median survival of 15.9 months (SE 1.2 months) (p = 0.004). A Cox proportional hazards model was constructed demonstrating that age (HR 1.03, p = 0.004), KPS score at recurrence (HR 2.4, p = 0.02), and EOR at repeat resection (HR 0.62, p = 0.02) were independent predictors of survival. Extent of initial resection was not a statistically significant factor (p = 0.13) when repeat EOR was included in the model, suggesting that GTR at second craniotomy could overcome the effect of an initial STR. Conclusions Extent of resection at recurrence is an important predictor of overall survival. If GTR is achieved at recurrence, overall survival is maximized regardless of initial EOR, suggesting that patients with initial STR may benefit from surgery with a GTR at recurrence.

Purpose To investigate whether cerebral blood volume (CBV), peak height (PH), and percentage of signal intensity recovery (PSR) measurements derived from the results of T2*-weighted dynamic susceptibility-weighted contrast material–enhanced (DSC) magnetic resonance (MR) imaging performed after external beam radiation therapy (EBRT) can be used to distinguish recurrent glioblastoma multiforme (GBM) from radiation necrosis. Materials and Methods Fifty-seven patients were enrolled in this HIPAA-compliant institutional review board–approved retrospective study after they received a diagnosis of GBM, underwent EBRT, and were examined with DSC MR imaging, which revealed progressive contrast enhancement within the radiation field. A definitive diagnosis was established at subsequent surgical resection or clinicoradiologic follow-up. Regions of interest were retrospectively drawn around the entire contrast-enhanced region. This created T2*-weighted signal intensity–time curves that produced three cerebral hemodynamic MR imaging measurements: CBV, PH, and PSR. Welch t tests were used to compare measurements between groups. Results Mean, maximum, and minimum relative PH and relative CBV were significantly higher (P < .01) in patients with recurrent GBM than in patients with radiation necrosis. Mean, maximum, and minimum relative PSR values were significantly lower (P < .05) in patients with recurrent GBM than in patients with radiation necrosis. Conclusion These findings suggest that DSC perfusion MR imaging may be used to differentiate recurrent GBM from EBRT-induced radiation necrosis. © RSNA, 2009

BACKGROUND AND PURPOSE:

 The World Health Organization has recently placed new emphasis on the integration of genetic information for gliomas. While tissue sampling remains the criterion standard, noninvasive imaging techniques may provide complimentary insight into clinically relevant genetic mutations. Our aim was to train a convolutional neural network to independently predict underlying molecular genetic mutation status in gliomas with high accuracy and identify the most predictive imaging features for each mutation. 

MATERIALS AND METHODS:

 MR imaging data and molecular information were retrospectively obtained from The Cancer Imaging Archives for 259 patients with either low- or high-grade gliomas. A convolutional neural network was trained to classify isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1) mutation status, 1p/19q codeletion, and O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) promotor methylation status. Principal component analysis of the final convolutional neural network layer was used to extract the key imaging features critical for successful classification. 

RESULTS:

 Classification had high accuracy: IDH1 mutation status, 94%; 1p/19q codeletion, 92%; and MGMT promotor methylation status, 83%. Each genetic category was also associated with distinctive imaging features such as definition of tumor margins, T1 and FLAIR suppression, extent of edema, extent of necrosis, and textural features. 

CONCLUSIONS:

 Our results indicate that for The Cancer Imaging Archives dataset, machine-learning approaches allow classification of individual genetic mutations of both low- and high-grade gliomas. We show that relevant MR imaging features acquired from an added dimensionality-reduction technique demonstrate that neural networks are capable of learning key imaging components without prior feature selection or human-directed training.

Summary

Background

 Paediatric low-grade glioma is the most common CNS tumour of childhood. Although overall survival is good, disease often recurs. No single universally accepted treatment exists for these patients; however, standard cytotoxic chemotherapies are generally used. We aimed to assess the activity of selumetinib, a MEK1/2 inhibitor, in these patients. 

Methods

 The Pediatric Brain Tumor Consortium performed a multicentre, phase 2 study in patients with paediatric low-grade glioma in 11 hospitals in the USA. Patients aged 3–21 years with a Lansky or Karnofsky performance score greater than 60 and the presence of recurrent, refractory, or progressive paediatric low-grade glioma after at least one standard therapy were eligible for inclusion. Patients were assigned to six unique strata according to histology, tumour location, NF1 status, and BRAF aberration status; herein, we report the results of strata 1 and 3. Stratum 1 comprised patients with WHO grade I pilocytic astrocytoma harbouring either one of the two most common BRAF aberrations (KIAA1549–BRAF fusion or the BRAF^V600E [Val600Glu] mutation). Stratum 3 comprised patients with any neurofibromatosis type 1 (NF1)-associated paediatric low-grade glioma (WHO grades I and II). Selumetinib was provided as capsules given orally at the recommended phase 2 dose of 25 mg/m² twice daily in 28-day courses for up to 26 courses. The primary endpoint was the proportion of patients with a stratum-specific objective response (partial response or complete response), as assessed by the local site and sustained for at least 8 weeks. All responses were reviewed centrally. All eligible patients who initiated treatment were evaluable for the activity and toxicity analyses. Although the trial is ongoing in other strata, enrolment and planned follow-up is complete for strata 1 and 3. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01089101. 

Findings

 Between July 25, 2013, and June 12, 2015, 25 eligible and evaluable patients were accrued to stratum 1, and between Aug 28, 2013, and June 25, 2015, 25 eligible and evaluable patients were accrued to stratum 3. In stratum 1, nine (36% [95% CI 18–57]) of 25 patients achieved a sustained partial response. The median follow-up for the 11 patients who had not had a progression event by Aug 9, 2018, was 36·40 months (IQR 21·72–45·59). In stratum 3, ten (40% [21–61]) of 25 patients achieved a sustained partial response; median follow-up was 48·60 months (IQR 39·14–51·31) for the 17 patients without a progression event by Aug 9, 2018. The most frequent grade 3 or worse adverse events were elevated creatine phosphokinase (five [10%]) and maculopapular rash (five [10%]). No treatment-realted deaths were reported. 

Interpretation

 Selumetinib is active in recurrent, refractory, or progressive pilocytic astrocytoma harbouring common BRAF aberrations and NF1-associated paediatric low-grade glioma. These results show that selumetinib could be an alternative to standard chemotherapy for these subgroups of patients, and have directly led to the development of two Children's Oncology Group phase 3 studies comparing standard chemotherapy to selumetinib in patients with newly diagnosed paediatric low-grade glioma both with and without NF1. 

Funding

 National Cancer Institute Cancer Therapy Evaluation Program, the American Lebanese Syrian Associated Charities, and AstraZeneca.