Objective This study is to investigate the role of gut dysbiosis in triggering inflammation in the brain and its contribution to Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis. Design We analysed the gut microbiota composition of 3×Tg mice in an age-dependent manner. We generated germ-free 3×Tg mice and recolonisation of germ-free 3×Tg mice with fecal samples from both patients with AD and age-matched healthy donors. Results Microbial 16S rRNA sequencing revealed Bacteroides enrichment. We found a prominent reduction of cerebral amyloid-β plaques and neurofibrillary tangles pathology in germ-free 3×Tg mice as compared with specific-pathogen-free mice. And hippocampal RNAseq showed that inflammatory pathway and insulin/IGF-1 signalling in 3×Tg mice brain are aberrantly altered in the absence of gut microbiota. Poly-unsaturated fatty acid metabolites identified by metabolomic analysis, and their oxidative enzymes were selectively elevated, corresponding with microglia activation and inflammation. AD patients’ gut microbiome exacerbated AD pathologies in 3×Tg mice, associated with C/EBPβ/asparagine endopeptidase pathway activation and cognitive dysfunctions compared with healthy donors’ microbiota transplants. Conclusions These findings support that a complex gut microbiome is required for behavioural defects, microglia activation and AD pathologies, the gut microbiome contributes to pathologies in an AD mouse model and that dysbiosis of the human microbiome might be a risk factor for AD.

Intracellular accumulation of the abnormally modified tau is hallmark pathology of Alzheimer's disease (AD), but the mechanism leading to tau aggregation is not fully characterized. Here, we studied the effects of tau SUMOylation on its phosphorylation, ubiquitination, and degradation. We show that tau SUMOylation induces tau hyperphosphorylation at multiple AD-associated sites, whereas site-specific mutagenesis of tau at K340R (the SUMOylation site) or simultaneous inhibition of tau SUMOylation by ginkgolic acid abolishes the effect of small ubiquitin-like modifier protein 1 (SUMO-1). Conversely, tau hyperphosphorylation promotes its SUMOylation; the latter in turn inhibits tau degradation with reduction of solubility and ubiquitination of tau proteins. Furthermore, the enhanced SUMO-immunoreactivity, costained with the hyperphosphorylated tau, is detected in cerebral cortex of the AD brains, and β-amyloid exposure of rat primary hippocampal neurons induces a dose-dependent SUMOylation of the hyperphosphorylated tau. Our findings suggest that tau SUMOylation reciprocally stimulates its phosphorylation and inhibits the ubiquitination-mediated tau degradation, which provides a new insight into the AD-like tau accumulation.

In the process of searching for anti‐breast cancer agents, five sesquiterpene lactones (1‐5), including two previously undescribed ones, yjaponica B‐C (1‐2), were isolated from the herb of Youngia japonica. Their structures were elucidated by spectroscopic data analyses and Marfey’s method. Cytotoxic activities of all compounds against A549, U87, and 4T1 cell lines were tested using the CCK8 assay. The result showed that compound 3 possessed the highest cytotoxic activity against 4T1 cells with an IC50 value of 10.60 μM. Furthermore, compound 3 distinctly induced apoptosis, inhibited immigration, and blocked the cell cycle of 4T1 cells. In addition, compound 3 induced the production of reactive oxygen species. Further anticancer mechanism studies showed that compound 3 significantly upregulated expression of the cleaved caspase 3 and PARP, whereas it downregulated the expression of Bcl‐2, cyclin D1, cyclin A2, CDK4, and CDK2. Taken together, our results demonstrate that compound 3 has a high potential of being used as a leading compound for the discovery of new anti‐breast cancer agent.

It has been reported that severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection can result in long-term neurological symptoms such as cognitive dysfunction, however the specific mechanisms underlying this phenomenon remain unclear. Initially, we confirmed a reduction in the level of synaptic proteins in SH-SY5Y neurons following SARS-CoV-2 infection. SARS-CoV-2 Nsps are crucial for the efficient replication of the virus and play important roles in the interaction between virus and host cell. Nsps screening experiments implied that Nsp7 is able to reduce the level of synapsin-1. Furthermore, overexpression of Nsp7 in SH-SY5Y cells and mouse primary neurons demonstrated that Nsp7 could decrease the levels of synaptic proteins without affecting neuronal viability. Moreover, C57BL/6 mice receiving AAV-GFP-Nsp7 injections into the ventral hippocampus displayed impaired memory ability, along with reduced dendritic spine density and synaptic protein levels. Mechanistic investigations suggested that Nsp7-induced mitochondrial damage led to ROS production and ATP levels decreasing in neurons. Additional experiments employing the ROS inhibitor NAC demonstrated that Nsp7 suppressed the expression of synaptic proteins via ROS inducing, implicating mitochondrial dysfunction in synaptic plasticity impairment and subsequent cognitive dysfunction. Our findings underscore the crucial role of SARS-CoV-2 Nsp7 in cognitive dysfunction, which is potentially mediated through impaired synaptic plasticity via mitochondrial damage. This study enhances our understanding of the pathogenic mechanisms underlying central nervous system-related symptoms associated with SARS-CoV-2 infection.