6583 Background: Myeloid sarcoma (MS) is an atypical, extramedullary manifestation of acute myeloid leukemia. Next-generation sequencing (NGS) studies have explored mutational profiles of MS tumor sites and bone marrow (BM) samples. However, site-specific molecular patterns and mutational concordance/discordance between MS sites and BM remain unclear. Methods: Relevant studies about MS retrieved from a Pubmed search (1999-2023) with information about MS site involvement and NGS data were included. With R software, a meta-analysis (MA) of descriptive data, MS tumor site, mutations, and mutational concordance/discordance was performed to obtain pooled prevalence estimates using the Freeman-Tukey double arcsine transformation, inverse variance, and random effects model. MA of median age was pooled using the methods of McGrath et al. (2023). Meta-regression (MR) was performed with mixed-effects model. Chi-square test was used for statistical analysis of categorical variables. Results: 87 patients with MS from 10 studies were identified. Median age was 53 years (95% confidence interval [CI]: 48-56), and MS was more common in males (pooled estimate of 67%, 95% CI: 54.8-78.5). Skin was the most common site involved in MS with random effects pooled estimate of prevalence of 39.4% (95% CI: 20.8-59.3), followed by lymph node (10.1%, 95% CI: 1.8-21.8), bone (5%, 95% CI: 0.2-13.3), and soft tissue (2.4%, 95% CI: 0-9.5). Pooled estimates of most common mutated genes were NPM1 (20.3%, 95% CI: 6.2-38), FLT3 (18.3%, 95% CI: 5.5-34.6), TP53 (8.4%, 95% CI: 1.8-17.7), NRAS(6.6%, 95% CI: 0.9-15.4), and IDH2 (4.3% 95% CI: 0-13.4). NPM1 (13/34), FLT3 (7/34), and IDH2 (6/28) were enriched in cutaneous MS. KIT was exclusively enriched in non-cutaneous MS (8/53) compared to cutaneous MS (0/34) (p = 0.017). Although the prevalence of small bowel MS was low (n = 3), FLT3 was mutated in all cases (p < 0.01). Comparing MS tumor site to BM, pooled prevalence of mutation concordance was similar to discordance (49.8% [95% CI: 34.4-65.1] and 50.2% [95% CI: 34.9-65.6], respectively). Most common concordant mutations were FLT3 (5/28) and NRAS (5/28). NPM1 and FLT3 were most common discordant mutations and enriched in MS tumor sites (p < 0.01 and p < 0.05, respectively). NPM1 was a discordant mutation in MS tumor site only. Univariate MR of cutaneous MS found no significant influence from male sex and mutational concordance/discordance. Multivariate MR showed significant interaction with males and mutational discordance toward cutaneous MS (p < 0.01). Conclusions: Our meta-analysis highlights potential site-specific and mutational disparities in MS. Knowledge about such differences may allow the use of targeted therapies against different molecular aberrations, emphasizing the need to sequence both BM and MS sites. Findings suggesting interaction of male sex and mutational discordance in cutaneous MS needs further validation.

6542 Background: RUNX1is a master regulator of hematopoiesis. ELN2022 risk stratification categorizes RUNX1 as an AML/MDS gene associated with poor prognosis. Functional domains in RUNX1are the Runt homology domain (RHD) and a transactivation domain (TAD), with DNA binding and co-activator recruitment functions, respectively. Domain-based analysis can elucidate the functional and biological impact of somatic RUNX1mutations, which have not yet been reported in the literature. Methods: Sequencing data from Karmanos Cancer Institute and a publicly available meta-analytic cohort [Awada et al., Blood 2021, Kewan et al., Nature Communications 2023, cBioPortal (Cerami et al., 2012) and AACR GENIE (v 13.1)] were used to construct a larger dataset of 16,565 patients with myeloid neoplasms. Baseline clinical and molecular characteristics were noted. The chi-square test was used to study various parameters described, and Kaplan-Meier curves were used to estimate survival. Results: RUNX1was mutated in 10.8% (1804/16,565) of patients. Median OS (mOS) for RUNX1 MT vs. RUNX1 WT was significantly worse at 16.4 vs 23.4 mos. (p < 0.0001). 990 patients with somatic mutations were studied; germline variants were screened and excluded if VAF was between 40-60%. Among somatic RUNX1 MT patients, primary AML was the most frequent at 52.8%, followed by secondary AML-35.7% and MDS-9%. Most patients had mutations in the RHD (53.8%), followed by TAD (22%), and the remaining in non-RHD, non-TAD zones (NRNT). There was no statistically significant difference in OS by domain stratification; TAD had the numerically least mOS at 13.6 mos, RHD at 16.1 mos, and NRNT at 20.4 mos. The median age of patients was 70.9 (62-76) years, similar across domains. TAD patients were less likely to be male when compared to RHD (47% vs. 56%, p=0.04). No specific enrichment of disease type or abnormal karyotype was observed across domains. Co-mutational profiles across RHD and TAD domains among all diseases showed spliceosome co-signature enriched in RHD vs. TAD (59% vs. 46%, p=0.01). NPM1was noted to be inversely correlated with RUNX1 in general, with 1% and 3.5% in RHD and TAD. ASXL1was the most frequently distributed co-mutation in both groups, but not statistically different (41% vs. 33%, p=0.11). TAD patients with spliceosome co-mutation had worse mOS (11.4 mos) than those without spliceosome mutation (16.2 mos, p=0.02) or RHD patients with spliceosome co-mutation (16 mos, p=0.001). Missense mutations were strongly associated with RHD (55.3% vs. 7.9%); p <0.00001, while frameshift mutations were enriched in TAD (24.1% vs. 69.8%); p<0.0001. Conclusions: Domain-based analysis of somatic RUNX1 MT myeloid neoplasms reveals TAD mutation to be common in females, frequently a frameshift mutation, and numerically has the worst survival. There appears to be a unique spliceosome signature enrichment in RHD compared to TAD, with worse OS in TAD patients with spliceosome co-mutations overall.