ABSTRACT Conflicting evidence supports a role for tau as an essential neuronal cytoskeletal protein or as a redundant protein whose function can be fulfilled by other microtubule-associated proteins. To investigate the function of tau in axonogenesis, we created tau deficient mice by disrupting the TAU gene. The engineered mice do not express the tau protein, appear physically normal and are able to reproduce. In contrast to a previously reported tau knockout mouse, embryonic hippocampal cultures from tau deficient mice show a significant delay in maturation as measured by axonal and neuritic extensions. The classic technique of selectively enhancing axonal growth by growth on laminin substrates failed to restore normal neuronal maturation of tau knockout neurons. By mating human TAU-gene transgenic and tau knockout mice, we reconstituted tau-deficient neurons with human tau proteins and restored a normal pattern of axonal growth and neuronal maturation. The ability of human tau proteins to rescue tau-deficient mouse neurons confirms that tau expression affects the rate of neurite extension.

Abstract Dementia is characterized by a decline in memory and thinking that is significant enough to impair function in activities of daily living. Patients seen in dementia specialty clinics are highly heterogenous with a variety of different symptoms that progress at different rates. Recent research has focused on finding data-driven subtypes for revealing new insights into dementia’s underlying heterogeneity, compared to analyzing the entire cohort as a single homogeneous group. However, current studies on dementia subtyping have the following limitations: (i) focusing on AD-related dementia only and not examining heterogeneity within dementia as a whole, (ii) using only cross-sectional baseline visit information for clustering and (iii) predominantly relying on expensive imaging biomarkers as features for clustering. In this study, we seek to overcome such limitations, using a data-driven unsupervised clustering algorithm named SillyPutty, in combination with hierarchical clustering on cognitive assessment scores to estimate subtypes within a real-world clinical dementia cohort. We use a longitudinal patient data set for our clustering analysis, instead of relying only on baseline visits, allowing us to explore the ongoing temporal relationship between subtypes and disease progression over time. Results showed that subtypes with very mild or mild dementia were more heterogenous in their cognitive profiles and risk of disease progression.

Background Frontotemporal lobar degeneration (FTLD) is a leading cause of dementia in individuals aged <65 years. Several challenges to conducting in-person evaluations in FTLD illustrate an urgent need to develop remote, accessible, and low-burden assessment techniques. Studies of unobtrusive monitoring of at-home computer use in older adults with mild cognitive impairment show that declining function is reflected in reduced computer use; however, associations with smartphone use are unknown. Objective This study aims to characterize daily trajectories in smartphone battery use, a proxy for smartphone use, and examine relationships with clinical indicators of severity in FTLD. Methods Participants were 231 adults (mean age 52.5, SD 14.9 years; n=94, 40.7% men; n=223, 96.5% non-Hispanic White) enrolled in the Advancing Research and Treatment of Frontotemporal Lobar Degeneration (ARTFL study) and Longitudinal Evaluation of Familial Frontotemporal Dementia Subjects (LEFFTDS study) Longitudinal Frontotemporal Lobar Degeneration (ALLFTD) Mobile App study, including 49 (21.2%) with mild neurobehavioral changes and no functional impairment (ie, prodromal FTLD), 43 (18.6%) with neurobehavioral changes and functional impairment (ie, symptomatic FTLD), and 139 (60.2%) clinically normal adults, of whom 55 (39.6%) harbored heterozygous pathogenic or likely pathogenic variants in an autosomal dominant FTLD gene. Participants completed the Clinical Dementia Rating plus National Alzheimer’s Coordinating Center Frontotemporal Lobar Degeneration Behavior and Language Domains (CDR+NACC FTLD) scale, a neuropsychological battery; the Neuropsychiatric Inventory; and brain magnetic resonance imaging. The ALLFTD Mobile App was installed on participants’ smartphones for remote, passive, and continuous monitoring of smartphone use. Battery percentage was collected every 15 minutes over an average of 28 (SD 4.2; range 14-30) days. To determine whether temporal patterns of battery percentage varied as a function of disease severity, linear mixed effects models examined linear, quadratic, and cubic effects of the time of day and their interactions with each measure of disease severity on battery percentage. Models covaried for age, sex, smartphone type, and estimated smartphone age. Results The CDR+NACC FTLD global score interacted with time on battery percentage such that participants with prodromal or symptomatic FTLD demonstrated less change in battery percentage throughout the day (a proxy for less smartphone use) than clinically normal participants (P<.001 in both cases). Additional models showed that worse performance in all cognitive domains assessed (ie, executive functioning, memory, language, and visuospatial skills), more neuropsychiatric symptoms, and smaller brain volumes also associated with less battery use throughout the day (P<.001 in all cases). Conclusions These findings support a proof of concept that passively collected data about smartphone use behaviors associate with clinical impairment in FTLD. This work underscores the need for future studies to develop and validate passive digital markers sensitive to longitudinal clinical decline across neurodegenerative diseases, with potential to enhance real-world monitoring of neurobehavioral change.

Abstract INTRODUCTION Cardiovascular health is important for brain aging, yet its role in the clinical manifestation of autosomal dominant or atypical forms of dementia has not been fully elucidated. We examined relationships between Life's Simple 7 (LS7) and clinical trajectories in individuals with autosomal dominant frontotemporal lobar degeneration (FTLD). METHODS Two hundred forty‐seven adults carrying FTLD pathogenic genetic variants (53% asymptomatic) and 189 non‐carrier controls completed baseline LS7, and longitudinal neuroimaging and neuropsychological testing. RESULTS Among variant carriers, higher baseline LS7 is associated with slower accumulation of frontal white matter hyperintensities (WMHs), as well as slower memory and language declines. Higher baseline LS7 associated with larger baseline frontotemporal volume, but not frontotemporal volume trajectories. DISCUSSION Better baseline cardiovascular health related to slower cognitive decline and accumulation of frontal WMHs in autosomal dominant FTLD. Optimizing cardiovascular health may be an important modifiable approach to bolster cognitive health and brain integrity in FTLD. Highlights Better cardiovascular health associates with slower cognitive decline in frontotemporal lobar degeneration (FTLD). Lifestyle relates to the accumulation of frontal white matter hyperintensities in FTLD. More optimal cardiovascular health associates with greater baseline frontotemporal lobe volume. Optimized cardiovascular health relates to more favorable outcomes in genetic dementia.

Abstract Frontotemporal dementia (FTD) is one of the leading causes of young‐onset dementia before age 65, typically manifesting as abnormal behavior (in behavioral variant FTD) or language impairment (in primary progressive aphasia). Although FTD affects all populations across the globe, knowledge regarding the pathophysiology and genetics derives primarily from studies conducted in North America and Western Europe. Globally, biomedical research for FTD is hindered by variable access to diagnosis, discussed in this group's earlier article, and by reduced access to expertise, funding, and infrastructure. This perspective paper was produced by two professional interest areas of the Alzheimer's Association International Society to Advance Alzheimer's Research and Treatment (ISTAART) and discusses the field's current status on the cross‐cultural aspects of basic and translational research in FTD (including that focused on epidemiology, genetics, biomarkers, and treatment). It subsequently provides a summary of gaps and needs to address the disparities and advance global FTD biomedical research.

Dementia is characterized by a decline in memory and thinking that is significant enough to impair function in activities of daily living. Patients seen in dementia specialty clinics are highly heterogenous with a variety of different symptoms that progress at different rates. Recent research has focused on finding data-driven subtypes for revealing new insights into dementia’s underlying heterogeneity, rather than assuming that the cohort is homogenous. However, current studies on dementia subtyping have the following limitations: (i) focusing on AD-related dementia only and not examining heterogeneity within dementia as a whole, (ii) using only cross-sectional baseline visit information for clustering and (iii) predominantly relying on expensive imaging biomarkers as features for clustering. In this study, we seek to overcome such limitations, using a data-driven unsupervised clustering algorithm named SillyPutty, in combination with hierarchical clustering on cognitive assessment scores to estimate subtypes within a real-world clinical dementia cohort. We use a longitudinal patient data set for our clustering analysis, instead of relying only on baseline visits, allowing us to explore the ongoing temporal relationship between subtypes and disease progression over time. Results showed that subtypes with very mild or mild dementia were more heterogenous in their cognitive profiles and risk of disease progression.