Background/Aim: Human papillomavirus (HPV)-positive head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC) is clinically and immunologically distinct from HPV-negative HNSCC. Herein, we investigated the presence of tumor antigens HPV E6/E7 and wild-type p53-specific T-cell responses, and the impact of immune checkpoint blockade in patients with HPV-positive HNSCC. Materials and Methods: Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) from patients with HPV-positive HNSCC were stimulated with HPV E6/E7 or wild-type p53-derived peptide mixture and evaluated using the interferon-γ enzyme-linked immunosorbent spot assay. Flow cytometry was performed to analyze the proportion of T-cell subsets and T cells expressing immune checkpoint molecules. Results: HPV E6/E7-specific T cells were detected in 22 (95.7%) of 23 patients, whereas wild-type p53-specific T cells were detected in 3 (15.0%) of 20 patients. Seven (43.8%) of 16 patients exhibited wild-type p53-specific T-cell responses, as determined using whole proteins instead of peptides. Immune checkpoint blockade enhanced wild-type p53-specific T-cell responses in 9 (45.0%) of 20 patients. Flow cytometric analysis of PBMCs revealed that responders exhibiting enhanced wild-type p53-specific T-cell responses following immune checkpoint blockade had a significantly higher proportion of Ki-67+CD4+ T cells, Ki-67+CD8+ T cells, regulatory T cells, PD-1+CD4+ T cells, and TIM-3+CD4+ T cells than non-responders. Conclusion: Our findings indicate that tumor antigen-specific T cells are present in the peripheral blood of patients with HPV-positive HNSCC. Blockade of checkpoint pathways can enhance T-cell responses in certain patients, probably via activated T cells, Tregs, and/or exhausted CD4+ T cells.

Introduction: Immune checkpoint inhibitors provide new treatments for patients with recurrent or metastatic (R/M) head and neck cancers. Herein, we focused on systemic inflammatory markers in peripheral blood, including blood cell fractions, albumin, and C-reactive protein, and determined their association with nivolumab treatment response. We also examined the potential application of inflammatory markers as prognostic tools. Methods: We assessed pre-treatment systemic inflammatory markers in 61 patients with R/M head and neck cancer treated with nivolumab, determining their association with treatment response using Kaplan–Meier, multivariate, and regression analyses. Using flow cytometry, we investigated circulating T cell subsets in 36 patients with R/M head and neck cancer. Finally, we examined the correlation between each statistically analyzed parameter and peripheral circulating T cell activation. Results: Systemic inflammatory marker values were used to estimate overall survival time by performing multivariate analysis. Systemic inflammatory markers were assigned importance for each coefficient. Monocyte and lymphocyte counts strongly impacted overall survival. Indices dependent on white blood cell and monocyte counts, lymphocyte percentage, platelet count, albumin levels, and prognostic nutrition index were useful prognostic tools in the regression analysis. The simplest prognostic index was defined as white blood cells (103/μL) +2×lymphocyte percentage (%) +12×number of monocytes (103/μL)+27×serum albumin. A high index that was significantly associated with a better prognosis negatively correlated with CD38/CD8 and ki67/CD8 percentages. Conclusions: According to the findings of the present study, systemic inflammatory markers may help predict the prognosis, activation, and exhaustion of circulating T cells. In patients with R/M head and neck cancer treated with nivolumab, systemic inflammatory markers could provide new insights into rational strategies in cancer immunotherapy for R/M head and neck cancer.