Abstract Background and Aim Lipid metabolism disorder is the primary feature of numerous refractory chronic diseases. Fatty acid oxidation, an essential aerobic biological process, is closely related to the progression of NAFLD. The forkhead transcription factor FOXO1 has been reported to play an important role in lipid metabolism. However, the molecular mechanism through which FOXO1 regulates fatty acid oxidation remains unclear. Methods Transcriptomic analysis was performed to examine the cellular expression profile to determine the functional role of FOXO1 in HepG2 cells with palmitic acid (PA)‐induced lipid accumulation. FOXO1‐binding motifs at the promoter region of aldehyde dehydrogenase 1 family member L2 (ALDH1L2) were predicted via bioinformatic analysis and confirmed via luciferase reporter assay. Overexpression of ALDH1L2 was induced to recover the impaired fatty acid oxidation in FOXO1‐knockout cells. Results Knockout of FOXO1 aggravated lipid deposition in hepatic cells. Transcriptomic profiling revealed that knockout of FOXO1 increased the expression of genes associated with fatty acid synthesis but decreased the expression of carnitine palmitoyltransferase1a (CPT1α) and adipose triglyceride lipase (ATGL), which contribute to fatty acid oxidation. Mechanistically, FOXO1 was identified as a transcription factor of ALDH1L2. Knockout of FOXO1 significantly decreased the protein expression of ALDH1L2 and CPT1α in vitro and in vivo. Furthermore, overexpression of ALDH1L2 restored fatty acid oxidation in FOXO1‐knockout cells. Conclusion The findings of this study indicate that FOXO1 modulates fatty acid oxidation by targeting ALDH1L2.

Background

 Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) is a progressive form of non-alcoholic fatty liver (NAFL), and Forkhead box O1 (FoxO1) plays an important role in hepatic lipid metabolism. In this study, we aimed to examine the role and mechanisms of the FoxO1 inhibitor AS1842856 (AS) in NASH mice. 

Methods

 Mice were given methionine-choline-sufficient (MCS) or methionine and choline-deficient (MCD) diet for 5 weeks, respectively, along with AS (60 mg/kg) or vehicle gavage treatment (0.2 mL/mouse/day) (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (A)). 

Results

 Compared to the MCD group of mice, AS exhibited the following effects in NASH mice: attenuation of liver weight/body weight (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (B)), reduction in serum triglyceride (TG) levels (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (C)), mitigation of hepatic steatosis (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (D,E)). Furthermore, AS altered the composition of gut microbiota in NASH mice (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (F)), resulting in an increase in beneficial bacteria such as Akkermansia_muciniphila, Parabacteroides_distasonis, and Lacrimispora celerecrescens (IDDF2024-ABS-0115 Figure 1 (G)), which are associated with metabolic functions. 

Conclusions

 The FoxO1 inhibitor AS can ameliorate hepatic steatosis and intestinal dysbiosis in NASH mice, making it a promising candidate for the treatment of NASH.