Vascular smooth muscle cells can perform both contractile and synthetic functions, which are associated with and characterised by changes in morphology, proliferation and migration rates, and the expression of different marker proteins. The resulting phenotypic diversity of smooth muscle cells appears to be a function of innate genetic programmes and environmental cues, which include biochemical factors, extracellular matrix components, and physical factors such as stretch and shear stress. Because of the diversity among smooth muscle cells, blood vessels attain the flexibility that is necessary to perform efficiently under different physiological and pathological conditions. In this review, we discuss recent literature demonstrating the extent and nature of smooth muscle cell diversity in the vascular wall and address the factors that affect smooth muscle cell phenotype. (Neth Heart J 2007;15:100-8.)

Objective Intestinal microbiota have been suggested to contribute to the development of obesity, but the mechanism remains elusive. The relationship between microbiota composition, intestinal permeability, and inflammation in nonobese and obese subjects was investigated. Design and Methods Fecal microbiota composition of 28 subjects (BMI 18.6‐60.3 kg m −2 ) was analyzed by a phylogenetic profiling microarray. Fecal calprotectin and plasma C‐reactive protein levels were determined to evaluate intestinal and systemic inflammation. Furthermore, HbA 1c , and plasma levels of transaminases and lipids were analyzed. Gastroduodenal, small intestinal, and colonic permeability were assessed by a multisaccharide test. Results Based on microbiota composition, the study population segregated into two clusters with predominantly obese (15/19) or exclusively nonobese (9/9) subjects. Whereas intestinal permeability did not differ between clusters, the obese cluster showed reduced bacterial diversity, a decreased Bacteroidetes/Firmicutes ratio, and an increased abundance of potential proinflammatory Proteobacteria. Interestingly, fecal calprotectin was only detectable in subjects within the obese microbiota cluster ( n = 8/19, P = 0.02). Plasma C‐reactive protein was also increased in these subjects ( P = 0.0005), and correlated with the Bacteroidetes/Firmicutes ratio ( r s = −0.41, P = 0.03). Conclusions Intestinal microbiota alterations in obese subjects are associated with local and systemic inflammation, suggesting that the obesity‐related microbiota composition has a proinflammatory effect.

For many complex traits, genetic variants have been found associated. However, it is still mostly unclear through which downstream mechanism these variants cause these phenotypes. Knowledge of these intermediate steps is crucial to understand pathogenesis, while also providing leads for potential pharmacological intervention. Here we relied upon natural human genetic variation to identify effects of these variants on trans-gene expression (expression quantitative trait locus mapping, eQTL) in whole peripheral blood from 1,469 unrelated individuals. We looked at 1,167 published trait- or disease-associated SNPs and observed trans-eQTL effects on 113 different genes, of which we replicated 46 in monocytes of 1,490 different individuals and 18 in a smaller dataset that comprised subcutaneous adipose, visceral adipose, liver tissue, and muscle tissue. HLA single-nucleotide polymorphisms (SNPs) were 10-fold enriched for trans-eQTLs: 48% of the trans-acting SNPs map within the HLA, including ulcerative colitis susceptibility variants that affect plausible candidate genes AOAH and TRBV18 in trans. We identified 18 pairs of unlinked SNPs associated with the same phenotype and affecting expression of the same trans-gene (21 times more than expected, P<10−16). This was particularly pronounced for mean platelet volume (MPV): Two independent SNPs significantly affect the well-known blood coagulation genes GP9 and F13A1 but also C19orf33, SAMD14, VCL, and GNG11. Several of these SNPs have a substantially higher effect on the downstream trans-genes than on the eventual phenotypes, supporting the concept that the effects of these SNPs on expression seems to be much less multifactorial. Therefore, these trans-eQTLs could well represent some of the intermediate genes that connect genetic variants with their eventual complex phenotypic outcomes.

It is known that genetic variants can affect gene expression, but it is not yet completely clear through what mechanisms genetic variation mediate this expression. We therefore compared the cis-effect of single nucleotide polymorphisms (SNPs) on gene expression between blood samples from 1,240 human subjects and four primary non-blood tissues (liver, subcutaneous, and visceral adipose tissue and skeletal muscle) from 85 subjects. We characterized four different mechanisms for 2,072 probes that show tissue-dependent genetic regulation between blood and non-blood tissues: on average 33.2% only showed cis-regulation in non-blood tissues; 14.5% of the eQTL probes were regulated by different, independent SNPs depending on the tissue of investigation. 47.9% showed a different effect size although they were regulated by the same SNPs. Surprisingly, we observed that 4.4% were regulated by the same SNP but with opposite allelic direction. We show here that SNPs that are located in transcriptional regulatory elements are enriched for tissue-dependent regulation, including SNPs at 3′ and 5′ untranslated regions (P = 1.84×10−5 and 4.7×10−4, respectively) and SNPs that are synonymous-coding (P = 9.9×10−4). SNPs that are associated with complex traits more often exert a tissue-dependent effect on gene expression (P = 2.6×10−10). Our study yields new insights into the genetic basis of tissue-dependent expression and suggests that complex trait associated genetic variants have even more complex regulatory effects than previously anticipated.

Abstract Background Cancer cachexia and skeletal muscle wasting are related to poor survival. In this study, quantitative body composition measurements using computed tomography (CT) were investigated in relation to survival, post‐operative complications, and surgical site infections in surgical patients with cancer of the head of the pancreas. Methods A prospective cohort of 199 patients with cancer of the head of the pancreas was analysed by CT imaging at the L3 level to determine (i) muscle radiation attenuation (average Hounsfield units of total L3 skeletal muscle); (ii) visceral adipose tissue area; (iii) subcutaneous adipose tissue area; (iv) intermuscular adipose tissue area; and (v) skeletal muscle area. Sex‐specific cut‐offs were determined at the lower tertile for muscle radiation attenuation and skeletal muscle area and the higher tertile for adipose tissues. These variables of body composition were related to overall survival, severe post‐operative complications (Dindo–Clavien ≥ 3), and surgical site infections (wounds inspected daily by an independent trial nurse) using Cox‐regression analysis and multivariable logistic regression analysis, respectively. Results Low muscle radiation attenuation was associated with shorter survival in comparison with moderate and high muscle radiation attenuation [median survival 10.8 (95% CI: 8.8–12.8) vs. 17.4 (95% CI: 14.7–20.1), and 18.5 (95% CI: 9.2–27.8) months, respectively; P < 0.008]. Patient subgroups with high muscle radiation attenuation combined with either low visceral adipose tissue or age <70 years had longer survival than other subgroups ( P = 0.011 and P = 0.001, respectively). Muscle radiation attenuation was inversely correlated with intermuscular adipose tissue ( r p = −0.697, P < 0.001). High visceral adipose tissue was associated with an increased surgical site infection rate, OR: 2.4 (95% CI: 1.1–5.3; P = 0.027). Conclusions Low muscle radiation attenuation was associated with reduced survival, and high visceral adiposity was associated with an increase in surgical site infections. The strong correlation between muscle radiation attenuation and intermuscular adipose tissue suggests the presence of ectopic fat in muscle, warranting further investigation. CT image analysis could be implemented in pre‐operative risk assessment to assist in treatment decision‐making.

Abstract Background & Aims The prevalence of metabolic dysfunction-associated steatohepatitis (MASH) is increasing, urging more research into the underlying mechanisms. MicroRNA-26b (miR-26b) might play a role in several MASH-related pathways. Therefore, we aimed to determine the role of miR-26b in MASH and its therapeutic potential using miR-26b mimic-loaded lipid nanoparticles (LNPs). Methods Apoe -/- Mir26b -/- , Apoe -/- LysM cre Mir26b fl/fl mice, and respective controls were fed a western-type diet to induce MASH. Plasma and liver samples were characterized regarding lipid metabolism, hepatic inflammation, and fibrosis. Additionally, miR-26b mimic-loaded LNPs were injected in Apoe -/- Mir26b -/- mice to rescue the phenotype and key results were validated in human precision-cut liver slices. Finally, kinase profiling was used to elucidate underlying mechanisms. Results Apoe -/- Mir26b -/- mice showed increased hepatic lipid levels, coinciding with increased expression of scavenger receptor a and platelet glycoprotein 4. Similar effects were found in mice lacking myeloid-specific miR-26b . Additionally, hepatic TNF and IL-6 levels and amount of infiltrated macrophages were increased in Apoe -/- Mir26b -/- mice. Moreover, Tgfb expression was increased by the miR-26b deficiency, leading to more hepatic fibrosis. A murine treatment model with miR-26b mimic-loaded LNPs reduced hepatic lipids, rescuing the observed phenotype. Kinase profiling identified increased inflammatory signaling upon miR-26b deficiency, which was rescued by LNP treatment. Finally, miR-26b mimic-loaded LNPs also reduced inflammation in human precision-cut liver slices. Conclusions Overall, our study demonstrates that the detrimental effects of miR-26b deficiency in MASH can be rescued by LNP treatment. This novel discovery leads to more insight into MASH development, opening doors to potential new treatment options using LNP technology. Graphical abstract

Background Cachexia-associated body composition alterations and tumor metabolic activity are both associated with survival of cancer patients. Recently, subcutaneous adipose tissue properties have emerged as particularly prognostic body composition features. We hypothesized that tumors with higher metabolic activity instigate cachexia related peripheral metabolic alterations, and investigated whether tumor metabolic activity is associated with body composition and survival in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC), focusing on subcutaneous adipose tissue. Methods A retrospective analysis was performed on a cohort of 173 patients with NSCLC. 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography-computed tomography (PET-CT) scans obtained before treatment were used to analyze tumor metabolic activity (standardized uptake value (SUV) and SUV normalized by lean body mass (SUL)) as well as body composition variables (subcutaneous and visceral adipose tissue radiodensity (SAT /VAT radiodensity) and area; skeletal muscle radiodensity (SM radiodensity) and area). Subjects were divided into groups with high or low SAT radiodensity based on Youden Index of Receiver Operator Characteristics (ROC). Associations between tumor metabolic activity, body composition variables, and survival were analyzed by Mann-Whitney tests, Cox regression, and Kaplan-Meier analysis. Results The overall prevalence of high SAT radiodensity was 50.9% (88/173). Patients with high SAT radiodensity had shorter survival compared with patients with low SAT radiodensity (mean: 45.3 vs. 50.5 months, p=0.026). High SAT radiodensity was independently associated with shorter overall survival (multivariate Cox regression HR=1.061, 95% CI: 1.022-1.101, p=0.002). SAT radiodensity also correlated with tumor metabolic activity (SULpeak rs=0.421, p=0.029; SUVpeak rs=0.370, p=0.048). In contrast, the cross-sectional areas of SM, SAT, and VAT were not associated with tumor metabolic activity or survival. Conclusion Higher SAT radiodensity is associated with higher tumor metabolic activity and shorter survival in patients with NSCLC. This may suggest that tumors with higher metabolic activity induce subcutaneous adipose tissue alterations such as decreased lipid density, increased fibrosis, or browning.