Stage Ib and IIa cervical carcinoma can be cured by radical surgery or radiotherapy. These two procedures are equally effective, but differ in associated morbidity and type of complications. In this prospective randomised trial of radiotherapy versus surgery, our aim was to assess the 5-year survival and the rate and pattern of complications and recurrences associated with each treatment.Between September, 1986, and December, 1991, 469 women with newly diagnosed stage Ib and IIa cervical carcinoma were referred to our institute. 343 eligible patients were randomised: 172 to surgery and 171 to radical radiotherapy. Adjuvant radiotherapy was delivered after surgery for women with surgical stage pT2b or greater, less than 3 mm of safe cervical stroma, cut-through, or positive nodes. The primary outcome measures were 5-year survival and the rate of complications. The analysis of survival and recurrence was by intention to treat and analysis of complications was by treatment delivered.170 patients in the surgery group and 167 in the radiotherapy group were included in the intention-to-treat analysis; scheduled treatment was delivered to 169 and 158 women, respectively, 62 of 114 women with cervical diameters of 4 cm or smaller and 46 of 55 with diameters larger than 4 cm received adjuvant therapy. After a median follow-up of 87 (range 57-120) months, 5-year overall and disease-free survival were identical in the surgery and radiotherapy groups (83% and 74%, respectively, for both groups), 86 women developed recurrent disease: 42 (25%) in the surgery group and 44 (26%) in the radiotherapy group. Significant factors for survival in univariate and multivariate analyses were: cervical diameter, positive lymphangiography, and adeno-carcinomatous histotype. 48 (28%) surgery-group patients had severe morbidity compared with 19 (12%) radiotherapy-group patients (p = 0.0004).There is no treatment of choice for early-stage cervical carcinoma in terms of overall or disease-free survival. The combination of surgery and radiotherapy has the worst morbidity, especially urological complications. The optimum therapy for each patient should take account of clinical factors such as menopausal status, age, medical illness, histological type, and cervical diameter to yield the best cure with minimum complications.

Cervical cancer is the second most commonly diagnosed cancer and the third leading cause of cancer death among females in less developed countries. There were an estimated 527 600 new cervical cancer cases and 265 700 deaths worldwide in 2012 [1.Torre L.A. Bray F. Siegel R.L. et al.Global cancer statistics, 2012.CA Cancer J Clin. 2015; 65: 87-108Crossref PubMed Scopus (23568) Google Scholar]. Nearly 90% of cervical cancer deaths occurred in developing parts of the world. The large geographic variation in cervical cancer rates reflects differences in the availability of screening (which allows for the detection and removal of precancerous lesions) and in human papillomavirus (HPV) infection prevalence. However, cervical cancer still represents a major public health problem even in developed countries: more than 58 000 new cases of cervical cancer are diagnosed and ∼ 24 000 patients die in Europe every year [2.International Agency for Research on Cancer, EUCAN. http://eco.iarc.fr/eucan (29 April 2017, date last accessed).Google Scholar]. Five-year relative survival for European women diagnosed with cervical cancer in 2000–2007 was 62%, ranging from 57% in Eastern Europe to 67% in Northern Europe. Survival was particularly low (< 55%) in Bulgaria, Latvia and Poland and highest in Norway (71%) [3.Sant M. Chirlaque Lopez M.D. Agresti R. et al.Survival of women with cancers of breast and genital organs in Europe 1999–2007: results of the EUROCARE-5 study.Eur J Cancer. 2015; 51: 2191-2205Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (176) Google Scholar]. Survival decreased with advancing age at diagnosis, from 81% for 15–44-year olds to 34% for women ≥ 75 years. Survival increased significantly from 61% in 1999–2001 to 65% in 2005–2007. FIGO stage is one of the most important prognostic factors. The most significant cause of cervical cancer is persistent papillomavirus infection. HPV is detected in 99% of cervical tumours, particularly the oncogenic subtypes such as HPV 16 and 18. To date, three HPV vaccines are licensed and available: the bivalent HPV virus-like particle vaccine (2vHPV), the quadrivalent HPV virus-like particle vaccine (4vHPV) and nine-valent HPV virus-like particle vaccine (9vHPV). All 3 vaccines provide protection against HPV 16 and 18. 4vHPV also includes HPV 6 and 11 which cause 90% of genital warts. Furthermore, 9vHPV covers 5 more oncogenic HPV viruses (HPV 31, 33, 45, 52 and 58) in addition to the types already included in 4vHPV, which cause an additional 15% of HPV-related cancers in women and 4% of those in men [4.Petrosky E. Bocchini J.A. Hairi S. et al.Use of 9-valent human papillomavirus (HPV) vaccine: updated HPV vaccination recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices.MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2015; 64: 300-304PubMed Google Scholar]. Both the 2vHPV and 4vHPV have significant cross-protective activity against other oncogenic viruses. All three are efficacious against related infection and cervical, vaginal, vulvar and anal dysplasia [5.FUTURE II Study Group Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent high grade cervical lesion.N Engl J Med. 2007; 356: 1915-1927Crossref PubMed Scopus (1716) Google Scholar, 6.Paavonen J. Naud P. Salmerón J. et al.Efficacy of human papillomavirus (HPV) 16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women.Lancet. 2009; 374: 301-314Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1347) Google Scholar, 7.Joura E.A. Giuliano A.R. Iversen O.E. et al.A 9-valent HPV vaccine against infection and intraepithelial neoplasia in women.N Engl J Med. 2015; 372: 711-723Crossref PubMed Scopus (912) Google Scholar]. Post-licensure reports from countries with established HPV vaccination programs indicate that HPV vaccination has a beneficial effect at the population level as early as 3 years after the introduction of an HPV vaccination programme, including decreases in the incidence of high-grade cervical abnormalities, the prevalence of vaccine HPV types and the incidence of genital warts [8.Markowitz L.E. Liu G. Hariri S. et al.Prevalence of HPV after introduction of the vaccination program in the United States.Pediatrics. 2016; 137: e20151968.Crossref PubMed Scopus (232) Google Scholar, 9.Ali H. Donovan B. Wand H. et al.Genital warts in young Australians five years into national human papillomavirus vaccination programme: national surveillance data.BMJ. 2013; 346: f2032.Crossref PubMed Scopus (336) Google Scholar]. Prophylactic administration of HPV vaccine can effectively prevent infection and disease associated with the vaccine HPV types. The effect of vaccination on the burden of cancer remains to be determined but, according to surrogate markers, it is expected to prevent > 70% of cervical cancers. For many years, the Papanicolaou (Pap) test has been the standard method for cervical cancer screening, reducing the incidence by 60%–90% and the death rate by 90%. However, the limitations of this cytology-based test are the sensitivity (∼ 50%) and significant proportion of inadequate specimens. More recently, an HPV test has been introduced as a screening tool as HPV deoxyribonucleic acid (DNA) is present in almost all cervical cancers and it has demonstrated higher sensitivity for high-grade cervical intraepithelial neoplasia (CIN2+) than that achieved by cytology in several studies. A pooled analysis of four randomised controlled trials of HPV-based cervical screening versus conventional cytology showed that HPV-based cervical screening provides 60%–70% greater protection against invasive cancer compared with cytology-based screening [10.Ronco G. Dillner J. Elfström K.M. et al.Efficacy of HPV-based screening for prevention of invasive cervical cancer: follow-up of four European randomised controlled trials.Lancet. 2014; 383: 524-532Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1095) Google Scholar]. Findings support HPV-based screening with triage at prolonged intervals, starting at age 30 years. Especially in a vaccinated population when dysplastic lesions will be less frequent, screening with Pap tests will be more difficult. Pap cytology has significant limitations. It is based on the subjective interpretation of morphological alterations present in cervical samples that must be collected with proper attention to sampling cells of the transformation zone. Also, the highly repetitive nature of the work of screening many smears leads to fatigue, which invariably causes errors in interpretation. Therefore, primary prevention of cervical cancer is now possible via immunisation with highly efficacious HPV vaccines [II, A] and secondary prevention has gained impetus with the advent of sensitive HPV DNA testing to improve traditional Pap cytology screening programmes [II, A]. Abnormal cervical cytology or a positive high-risk HPV test should lead to colposcopy and biopsy or excisional procedures such as loop electrosurgical excision and conisation. Early cervical cancer is often asymptomatic, while locally advanced disease could cause symptoms including abnormal vaginal bleeding (also after coitus), discharge, pelvic pain and dyspareunia. Gross appearance is variable. Carcinomas can be exophytic, growing out of the surface, or endophytic with stromal infiltration with minimal surface growth. Some early cancers are not easily detected and even deeply invasive tumours may be somewhat deceptive on gross examination. If examination is difficult or there is uncertainty about vaginal/parametrial involvement, examination should preferably be done under anaesthesia by an interdisciplinary team including a gynaecological oncologist and a radiation oncologist. The World Health Organization (WHO) recognises three categories of epithelial tumours of the cervix: squamous, glandular (adenocarcinoma) and other epithelial tumours including adenosquamous carcinoma, neuroendocrine tumours and undifferentiated carcinoma (Table 1). Squamous cell carcinomas account for ∼ 70%–80% of cervical cancers and adenocarcinomas for 20%–25%.Table 1WHO histological classification of tumours of the uterine cervixEpithelial tumours1. Squamous tumours and precursors Squamous cell carcinoma, not otherwise specified8070/3 Keratinising8071/3 Non-keratinising8072/3 Basaloid8083/3 Verrucous8051/3 Warty8051/3 Papillary8052/3 Lymphoepithelioma-like8082/3 Squamotransitional8120/3 Early invasive (microinvasive) squamous cell carcinoma8076/3 Squamous intraepithelial neoplasia Cervical intraepithelial neoplasia (CIN) 3/8077/2 squamous cell carcinoma in situ8070/2 Benign squamous cell lesions Condyloma acuminatum Squamous papilloma8052/0 Fibroepithelial polyp2. Glandular tumours and precursors Adenocarcinoma8140/3 Mucinous adenocarcinoma8480/3 Endocervical8482/3 Intestinal8144/3 Signet-ring cell8490/3 Minimal deviation8480/3 Villoglandular8262/3 Endometrioid adenocarcinoma8380/3 Clear cell adenocarcinoma8310/3 Serous adenocarcinoma8441/3 Mesonephric adenocarcinoma9110/3 Early invasive adenocarcinoma8140/3 Adenocarcinoma in situ8140/2 Glandular dysplasia Benign glandular lesions Müllerian papilloma Endocervical polyp3. Other epithelial tumours Adenosquamous carcinoma8560/3 Glassy cell carcinoma variant8015/3 Adenoid cystic carcinoma8200/3 Adenoid basal carcinoma8098/3 Neuroendocrine tumours Carcinoid8240/3 Atypical carcinoid8249/3 Small cell carcinoma8041/3 Large cell neuroendocrine carcinoma8013/3 Undifferentiated carcinoma8020/3Mesenchymal tumours and tumour-like conditionsMixed epithelial and mesenchymal tumoursMelanocytic tumoursMiscellaneous tumoursLymphoid and haematopoetic tumoursSecondary tumoursMorphology code of the International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) {921} and the Systematized Nomenclature of Medicine (http://snomed.org).WHO, World Health Organization. Open table in a new tab Morphology code of the International Classification of Diseases for Oncology (ICD-O) {921} and the Systematized Nomenclature of Medicine (http://snomed.org). WHO, World Health Organization. Squamous carcinomas are composed of cells that are recognisably squamous but vary in either growth pattern or cytological morphology. Originally, they were graded using Broders’ grading system; subsequently, they were classified into keratinising, non-keratinising and small-cell squamous carcinomas. In the more recent WHO classification, the term small-cell carcinoma was reserved for tumours of neuroendocrine type. Keratinising squamous cell carcinomas are characterised by the presence of keratin pearls. Mitoses are not frequent. Non-keratinising squamous cell carcinomas do not form keratin pearls by definition, but may show individual cell keratinisation. Clear-cell changes can be prominent in some tumours and should not be misinterpreted as clear-cell carcinoma. The arrangement of the invasive glands is highly variable and some tumours are in part or extensively papillary. About 80% of adenocarcinomas of the cervix are of endocervical or usual type; unlike normal endocervical mucinous epithelium, tumour cells are not obviously mucinous and show a rather characteristic appearance having eosinophilic cytoplasm. The most common type is the mucinous type which comprises endocervical, intestinal and gastric subtypes. The great majority of endocervical-type adenocarcinomas are architecturally well differentiated, but they are cytologically grade 2 or 3. Only a subset of papillary or villoglandular adenocarcinoma is considered well differentiated for their good prognosis when in pure form; tumours with an underlying component of conventional adenocarcinoma behave as adenocarcinomas of the usual type. Unlike cervical squamous cell carcinomas, differential diagnosis of early invasive adenocarcinoma from adenocarcinoma in situ showing somewhat complex architecture can be difficult. In mucinous adenocarcinoma mucin-rich cells predominate; some show gastric-type features and some are of the minimal deviation type (or adenoma malignum). Rare tumours are mixed adenosquamous carcinomas and include the so-called glassy cell carcinoma. The other rarer types of cervical adenocarcinoma include clear-cell carcinoma and mesonephric adenocarcinoma. Neuroendocrine tumours include carcinoids, atypical carcinoids and neuroendocrine carcinomas. Diagnosis is histological and can be confirmed by neuroendocrine markers. HPV has been recognised as the most important aetiological factor in cervical cancer. HPV 16/18 account for at least two-thirds of cervical carcinomas in all continents; HPV 31, 33, 35, 45, 52 and 58 are the next most common types of cancers globally. HPV vaccines have a great impact on cervical cancer and HPV-associated cancers in males and females, thus leading to an annual reduction of 90% of cervical cancer, 85% of vaginal cancer HPV correlates, 87% of vulvar cancer HPV correlates, 92% of anal cancer HPV correlates and 85% of penile cancer HPV correlates [11.Serrano B. de Sanjosé S. Tous S. et al.Human papillomavirus genotype attribution for HPVs 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 and 58 in female anogenital lesions.Eur J Cancer. 2015; 51: 1732-1741Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (149) Google Scholar, 12.Alemany L. Cubilla A. Halec G. et al.Role of human papillomavirus in penile carcinomas worldwide.Eur Urol. 2016; 69: 953-961Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (173) Google Scholar, 13.Alemany L. Saunier M. Alvarado-Cabrero I. et al.Human papillomavirus DNA prevalence and type distribution in anal carcinomas worldwide.Int J Cancer. 2015; 136: 98-107Crossref PubMed Scopus (255) Google Scholar]. Squamous cell carcinomas and their precursor, intraepithelial squamous lesions, are related to HPV infection in almost all cases and the presence of HPV 16 DNA is associated with poor prognosis. Adenocarcinomas encompass a heterogeneous group of tumours. Endocervical adenocarcinoma of usual type and its precursor, the adenocarcinoma in situ, have been shown to be positive for HPV in nearly 90% and 100% of cases, respectively. HPV 18 is more common in adenocarcinomas and adenosquamous carcinomas than in squamous cell carcinomas. Unlike endocervical adenocarcinoma of usual type, the other rarer types including clear-cell and mesonephric adenocarcinoma seem to be unrelated to HPV. Cervical tumours are staged using the Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) and the Union for International Cancer Control (UICC) TNM staging classifications (8th edition) shown in Table 2. Cervical cancer is the only gynaecological cancer that is clinically staged based on tumour size, vaginal or parametrial involvement, bladder/rectum extension and distant metastases. It requires examination under anaesthesia, radiological imaging such as chest X-ray and intravenous pyelogram. These have been widely replaced by more timely diagnostic tools. Other imaging studies are used routinely to more accurately define the extent of disease and to allow tailoring of treatment, but do not affect the clinical stage. Computed tomography (CT) can detect pathological lymph nodes, while magnetic resonance imaging (MRI) can determine tumour size, degree of stromal penetrations, parametrial involvement, vaginal extension and corpus extension with high accuracy [14.Wagenaar H.C. Trimos J.B. Postema S. et al.Tumor diameter and volume assessed by magnetic resonance imaging in the prediction of outcome for invasive cervical cancer.Gynecol Oncol. 2001; 82: 474-482Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google Scholar]. More recently, positron emission tomography (PET) has been seen to have the potential to accurately delineate the extent of disease, particularly in lymph nodes that are not macroscopically enlarged and in distant sites, with high sensitivity and specificity. In early-stage disease, PET/CT has a sensitivity of 53%–73% and specificity of 90%–97% for the detection of lymph node involvement, while in more advanced stages the sensitivity for detecting the involvement of para-aortic nodes increases to 75% with 95% specificity [15.Patel C.N. Nazir S.A. Khan Z. et al.18F-FDG PET/CT of cervical carcinoma.AJR Am J Roentgenol. 2011; 196: 1225-1233Crossref PubMed Scopus (36) Google Scholar]. The need for pretreatment surgical para-aortic lymph node assessment in locally advanced cervical cancer (LACC) is still a matter of debate [16.Brockbank E. Kokka F. Bryant A. et al.Pre-treatment surgical para-aortic lymph node assessment in locally advanced cervical cancer.Cochrane Database Syst Rev. 2011; 4: CD008217.Google Scholar].Table 2The staging of cervical tumours is by the Féderation Internationale de Gynécologie et d’Obstétrique (FIGO) and TNM classification (Union for International Cancer Control) [61.TNM Classification of Malignant Tumours.in: James D. Brierley J.D. Gospodarowicz M.K. 8th edition. John Wiley & Sons, Inc, Oxford, UK2016Google Scholar]Reprinted from [61] with permission from John Wiley & Sons, Inc.TNM clinical classificationTNM categoriesFIGO stagesDefinitionT – Primary TumourTXPrimary tumour cannot be assessedT0No evidence of primary tumourTisCarcinoma in situ (preinvasive carcinoma)T1ITumour confined to the cervixaExtension to corpus uteri should be disregarded.T1ab,The depth of invasion should be taken from the base of the epithelium, either surface or glandular, from which it originates. The depth of invasion is defined as the measurement of the tumour from the epithelial–stromal junction of the adjacent most superficial papillae to the deepest point of invasion. Vascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification.cAll macroscopically visible lesions even with superficial invasion are T1b/IB.IAInvasive carcinoma diagnosed only by microscopy. Stromal invasion with a maximal depth of 5.0 mm measured from the base of the epithelium and a horizontal spread of 7.0 mm or lessdVascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification.T1a1IA1Measured stromal invasion 3.0 mm or less in depth and 7.0 mm or less in horizontal spreadT1a2IA2Measured stromal invasion more than 3.0 mm and not more than 5.0 mm with a horizontal spread of 7.0 mm or lessdVascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification.T1bIBClinically visible lesion confined to the cervix or microscopic lesion greater than T1a/IA2T1b1IB1Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimensionT1b2IB2Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimensionT2IITumour invades beyond uterus but not to pelvic wall or to lower third of vaginaT2aIIATumour without parametrial invasionT2a1IIA1Clinically visible lesion 4.0 cm or less in greatest dimensionT2a2IIA2Clinically visible lesion more than 4.0 cm in greatest dimensionT2bIIBTumour with parametrial invasionT3IIITumour involves lower third of vagina, or extends to pelvic wall, or causes hydronephrosis or non‐functioning kidneyT3aIIIATumour involves lower third of vaginaT3bIIIBTumour extends to pelvic wall, or causes hydronephrosis or non‐functioning kidneyT4IVATumour invades mucosa of the bladder or rectum, or extends beyond true pelviseBullous oedema is not sufficient to classify a tumour as T4.N – Regional Lymph NodesfNo FIGO equivalent. TNM, tumour, node and metastasis.NXRegional lymph nodes cannot be assessedN0No regional lymph node metastasisN1Regional lymph node metastasisM – Distant MetastasisfNo FIGO equivalent. TNM, tumour, node and metastasis.M0No distant metastasisM1Distant metastasis (includes inguinal lymph nodes and intraperitoneal disease). It excludes metastasis to vagina, pelvic serosa, and adnexaa Extension to corpus uteri should be disregarded.b The depth of invasion should be taken from the base of the epithelium, either surface or glandular, from which it originates. The depth of invasion is defined as the measurement of the tumour from the epithelial–stromal junction of the adjacent most superficial papillae to the deepest point of invasion. Vascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification.c All macroscopically visible lesions even with superficial invasion are T1b/IB.d Vascular space involvement, venous or lymphatic, does not affect classification.e Bullous oedema is not sufficient to classify a tumour as T4.f No FIGO equivalent. TNM, tumour, node and metastasis. Open table in a new tab Tumour risk assessment includes tumour size, stage, depth of tumour invasion, lymph node status, lymphovascular space invasion (LVSI) and histological subtype. Lymph node status and number of lymph nodes involved are the most important prognostic factors. In stages IB–IIA, the 5-year survival rates without lymph node metastasis and with lymph node metastasis are 88%–95% and 51%–78%, respectively [17.Kim S.M. Choi H.S. Byun J.S. Overall 5-year survival rate and prognostic factors in patients with stage IB and IIA cervical cancer treated by radical hysterectomy and pelvic lymph node dissection.Int J Gynecol Cancer. 2000; 10: 305-312Crossref PubMed Scopus (92) Google Scholar]. Controversy exists as to whether histological type is an independent prognostic factor for survival. Although some studies have shown no differences in survival between adenocarcinoma and squamous cell carcinoma, the majority have shown that adenocarcinoma carries a worse prognosis with 10%–20% differences in 5-year overall survival (OS) rates. Cervical small-cell neuroendocrine carcinoma is a rare disease, accounting for only up to 2% of all invasive cervical cancers but has a particular propensity to spread distantly, which is similar to small-cell carcinoma of the lung. As a result, patients can present with systemic symptoms such as weight loss. In addition, patients may present with a paraneoplastic syndrome such as the syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion (SIADH), Cushing syndrome, hypercalcaemia or a neurological disorder. The most commonly involved organs include the liver, adrenals, bone, bone marrow and the brain. Surgical therapy in cervical cancer is adapted to the stage of disease according to FIGO and TNM classification (Table 2). Microinvasive cervical cancer (stage IA1) without LVSI can be managed with conisation or simple trachelectomy to preserve fertility [I, B] [18.Dittrich R. Lotz L. Hackl J. et al.Fertilitätserhalt bei Krebserkrankungen.Frauenarzt. 2014; 55: 240-246Google Scholar]. Simple hysterectomy can be offered if the patient does not wish to preserve fertility. In stage IA1 with LVSI, surgical assessment of pelvic lymph nodes should be discussed with the patient, including the sentinel lymph node (SLN, see below). In patients with FIGO stage IA2, IB and IIA, radical hysterectomy with bilateral lymph node dissection (with or without SLN) is standard treatment, if the patient does not wish to preserve fertility [I, B]. This can be carried out either by laparotomy or laparoscopy (which can be robotically assisted). The minimally invasive approach is gaining increasing relevance and is standard in most centres, since it appears to offer similar oncological safety with favourable surgical morbidity [19.Geetha P. Nair M.K. Laparoscopic, robotic and open method of radical hysterectomy for cervical cancer: a systematic review.J Min Access Surg. 2012; 8: 67-73Crossref PubMed Scopus (52) Google Scholar]. SLN dissection (SLND) is standard in the treatment of breast cancer as well as vulvar cancer and increasing evidence also suggests an important role for SLND in cervical cancer. While the evidence is still evolving and guideline recommendations are not yet clearly defined, it should be considered in FIGO stage I patients with tumours of ≤ 4 cm. Some evidence suggests that the detection rate is highest if the tumour is < 2 cm. Tracer is injected directly into the cervix, and blue dye, technetium radiocolloid or fluorescent indocyanine green is used. SLND should be done only in centres with enough expertise and training. Sentinel nodes should be detected on both sides [II, B] [20.Diab Y. Sentinel lymph nodes mapping in cervical cancer a comprehensive review.Int J Gynecol Cancer. 2017; 27: 154-158Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar]. Since radiotherapy (RT) and surgery are equally effective in early stages, surgery should only be considered in patients with earlier stages (up to FIGO IIA) without risk factors necessitating adjuvant therapy, which results in a multimodal therapy without improvement of survival but increased toxicity [I, A]. It is important to note that the currently established radical hysterectomy with extensive parametrial resection most likely constitutes overtreatment in many patients, especially those with small and locally restricted tumours. Large randomised studies such as the SHAPE study are currently enrolling patients to compare simple hysterectomy with radical hysterectomy in this population [21.Canadian Cancer Trials Group. Radical versus simple hysterectomy and pelvic node dissection in patients with low-risk early stage cervical cancer (SHAPE). https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01658930 (29 April 2017, date last accessed).Google Scholar]. The rationale for the use of neoadjuvant chemotherapy (NACT) includes: (i) reduction of the primary tumour size, allowing operability; (ii) eradication of micrometastatic disease; and (iii) potential increase in tumour vascularisation and reduction of the number of hypoxic cells [22.Benedetti-Panici P. Greggi S. Scambia G. et al.Long-term survival following neoadjuvant chemotherapy and radical surgery in locally advanced cervical cancer.Eur J Cancer. 1998; 34: 341-346Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (97) Google Scholar, 23.Sardi J.E. di Paola G.R. Cachau A. et al.A possible new trend in the management of the carcinoma of the cervix uteri.Gynecol Oncol. 1986; 25: 139-149Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google Scholar, 24.Paladini D. Raspagliesi F. Fontanelli R. Ntousias V. Radical surgery after induction chemotherapy in locally advanced cervical cancer. A Feasibility Study.Int J Gynecol Cancer. 1995; 5: 296-300Crossref PubMed Scopus (19) Google Scholar]. In a meta-analysis, NACT followed by radical surgery showed a highly significant 35% reduction in the risk of death compared with RT alone [hazard ratio (HR) = 0.65; P = 0.0004], with an absolute improvement of 14% in survival at 5 years, increasing from 50% to 64% [25.Neoadjuvant Chemotherapy for Locally Advanced Cervical Cancer Meta-analysis Collaboration Neoadjuvant chemotherapy for locally advanced cervical cancer: a systematic review and meta-analysis of individual patient data from 21 randomised trials.Eur J Cancer. 2003; 39: 2470-2486Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (293) Google Scholar]. The analysis included data from 872 patients with LACC enrolled in five different trials. The largest trial included in a second meta-analysis, enrolled 441 FIGO stage IB2–III cervical cancer patients and compared platinum-based NACT followed by radical surgery with conventional RT. The main criticism of this study is related to the suboptimal RT administration; almost 27% of patients did not receive intracavitary RT; 11% of patients received less than 60 Gy of external pelvic beam radiation total dose at point A and the median total dose delivered was 70 Gy, while the optimal treatment is considered to be 80–90 Gy at point A. Moreover, in all of these studies, the control arm, RT alone without concomitant chemotherapy, does not represent the current standard of care for LACC. In addition, the RT total dose and the median time of RT administration were sometimes suboptimal. There are two randomised phase III trials that have explored the role of NACT followed by surgery versus chemoradiotherapy (CRT), but the results are not yet available (EORTC Protocol 55994 and NCT00193739) [26.European Organisation for Research and Treatment of Cancer – EORTC. Chemotherapy followed by surgery vs radiotherapy plus chemotherapy in patients with stage Ib or II cervical cancer. EORTC Protocol 55994. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00039338 (29 April 2017, date last accessed).Google Scholar, 27.S.Gupta Neoadjuvant chemotherapy followed by surgery versus concurrent chemoradiation in carcinoma of the cervix (NACTcervix). NCT00193739. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193739 NCT00193739 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00193739 (29 April 2017, date last accessed).Google Scholar]. Moreover, a recent meta-analysis comparing NACT followed by surgery versus surgery alone confirmed that patients treated with NACT had higher local control [odds ratio (OR) = 0.67; 95% confidence interval (CI): 0.45–0.99; P = 0.04)] [28.Rydzewska L. Tierney J. Vale C.L. Symonds P.R. Neoadjuvant chemotherapy plus surgery versus surgery for cervical cancer.Cochrane Database Syst Rev. 2012; 12: CD007406.PubMed Google Scholar]. Exploratory analysis of pathological response showed a significant decrease in adverse pathological findings with NACT (OR = 0.54; P < 0.0001 for lymph node status; OR = 0.58; P = 0.002 for parametrial infiltration). However, a significant percentage of patients will not have surgery because of treatment toxicity or insufficient response. These results indicate that NACT may offer a benefit over surgery alone in cervical cancer patients (borderline LACC, nodes positive, parametrial invasion at MRI), reducing the need for adjuvant RT [I, C]. CRT has been the standard of care for patients with bulky IB2–IVA disease for almost two decades. The near simultaneous publication of five randomised trials, three in LACC, collectively demonstrating an improvement in both disease-free survival (DFS) and OS with concomitant chemotherapy and RT over standa

incidence and epidemiologyEndometrial cancer is the sixth most common malignancy among females worldwide with an estimated incidence of about 288 000 new cases in the year 2008. In developed countries, endometrial cancer is the fourth most common cancer in women. Every year about 7400 new cases are registered in the UK and 88 068 in the European Union [1.http://globocan.iarc.fr (12 July 2013, date last accessed).Google Scholar].More than 90% of cases occur in women older than 50 years of age, with a median age of 63 years. In the UK, the incidence in older women (aged 60–79) increased by >40% between 1993 and 2007; this was also the case in most European countries. Multiple risk factors have been identified: obesity (body mass index >30 increases risk from three- to four-fold) long-lasting endogenous or exogenous hyperestrogenism (polycystic ovary, tamoxifen therapy, anovulation, nulliparity) hypertension, diabetes mellitus.In addition, up to 5% of endometrial cancers are associated with Lynch syndrome type II (known as hereditary non-polyposis colorectal carcinoma syndrome); those with this syndrome have a lifetime risk of developing endometrial cancers of 30%–60%. There is increasing evidence that the use of combined oral contraceptives decreases the risk of endometrial neoplasia, reducing its incidence in pre-menopausal and peri-menopausal women.diagnosisMost cases of endometrial cancer are diagnosed in early stages since abnormal uterine bleeding is the presenting symptom in 90% of cases.The question of what is the best diagnostic strategy in patients with post-menopausal bleeding still remains controversial [2.Vergote I. Amant F. Timmerman D. Should we screen for endometrial cancer?.Lancet Oncol. 2011; 12: 4-5Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (13) Google Scholar]. In the past, dilatation and curettage (D&C) was the principal method of investigation. Several publications have reported that the accuracy of D & C is limited, citing false-negative rates as high as 10%. There is a trend toward minimally invasive exams using endometrial biopsy, vaginal ultrasound scan and hysteroscopy. The Pipelle or the Vabra devices used for endometrial sampling are very sensitive techniques for the detection of endometrial carcinoma (99.6% and 97.1%). A recent study suggests that the first step in the diagnostic pathway should be the measurement of endometrial thickness, using a cut-off point of 3 or 4 mm, followed by endometrial sampling [3.Timmerman A. Opmeer B.C. Khan K.S. et al.Endometrial thickness measurement for detecting endometrial cancer in women with postmenopausal bleeding: a systematic review and meta-analisys.Obstet Gynecol. 2010; 116: 160-167Crossref Scopus (183) Google Scholar]. Timmerman et al. found a lower diagnostic accuracy for ultrasonography than was reported previously: a sensitivity of 95% and 98% with a specificity of 47% and 35%, respectively, at a cut-off ≤4 mm and cut-off ≤3 mm. The conclusion was that the use of ultrasonography remains justified, but with the recommendation to use cut-off level of ≤3 mm. Saline infusion sonography can be used to distinguish between focal and diffuse pathology. Hysteroscopy with biopsy should be used as the final step, if needed, in the diagnostic pathway of women with post-menopausal bleeding. It is highly accurate and clinically useful in diagnosing endometrial cancer. Its high accuracy relates to diagnosing rather than excluding cancer [4.Clark T.J. Volt D. Gupta J.K. et al.Accuracy of hysteroscopy in the diagnosis of endometrial cancer and hyperplasia: a systematic quantitative review.J Am Med Assoc. 2002; 288: 1610-1621Crossref PubMed Scopus (299) Google Scholar].histopathological characteristicsTwo main clinicopathological types of endometrial carcinoma have been recognised, corresponding to estrogen-dependent endometrioid (Type 1) and estrogen-independent non-endometrioid carcinomas (Type 2). Endometrioid adenocarcinomas represent 80% of endometrial carcinomas; at least in well-differentiated form, are composed of glands that resemble those of the normal endometrium and can be associated with, or preceded by, endometrial hyperplasia. In the most widely accepted grading systems, the rate of solid to glandular component (<5% for grade 1 and >50% for grade 3) defines three architectural grades. Genetic anomalies include microsatellite instability and mutations of the PTEN, PIK3CA, K-Ras and β-catenin genes. Microsatellite instability is typically found in patients with hereditary non-polyposis colon cancer. The β-catenin gene is more frequently mutated in carcinomas with squamous differentiation. Serous carcinomas are considered the prototype of Type 2. Similar to serous carcinomas of the ovary and Fallopian tube, they are characterised by p53 mutations and chromosomal instability and may be associated with a form of intraepithelial serous carcinoma, referred to as ‘endometrial intraepithelial carcinoma’ (EIC), a lesion which is thought to be the precursor lesion. Clear-cell carcinomas represent a rare and heterogeneous group of tumours with intermediate features between Type 1 and Type 2. High-grade endometrial carcinomas, including grade 3 endometrioid, serous and clear-cell adenocarcinomas, all have poor prognosis, but may present and respond to adjuvant therapy differently. Unlike typical (or ‘prototypical’) tumours, several cases still remain morphologically ambiguous, indeterminate or hybrid adenocarcinomas, requiring immunohistochemistry (ER, PR, p53, p16, PTEN) and eventually mutational analysis to allow for a correct interpretation.staging and risk assessmentEndometrial cancer is generally staged according to the International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO) system [5.Pecorelli S. FIGO Committee on Gynacologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium.Int J Gynaecol Obstet. 2009; 105: 103-104Crossref PubMed Scopus (2122) Google Scholar]. In May 2009, a new staging system was published, but the existing literature and evidence are based mainly on the old classification published in 1988 (Tables 1 and 2).Table 1Staging of endometrial cancer (FIGO: 1988). Reprinted from [28.Creasman W.T. New gynecologic cancer staging.Obstet Gynecol. 1990; 75: 287-288PubMed Google Scholar], with permission. Copyright 1990 Lippincott Williams & Wilkins.Stage IConfined to the uterus I ATumour limited to the endometrium I BInvasion to less than half of the myometrium I CInvasion to more than half of the myometriumStage IIExtension to the uterine cervix II AEndocervical glandular involvement only II BCervical stromal invasionStage IIIExtension beyond the uterus III ATumour invades serosa and/or adnexa, and/or positive peritoneal cytology III BVaginal involvement III CMetastasis to pelvic or para-aortic lymph nodesStage IVInvasion in neighbouring organs or distant metastasis IV ATumour invasion of the bladder and/or bowel mucosa IV BDistant metastases including intra-abdominal or inguinal lymph nodes Open table in a new tab Table 2Staging of endometrial cancer (FIGO: 2009). Reprinted from [5.Pecorelli S. FIGO Committee on Gynacologic Oncology. Revised FIGO staging for carcinoma of the vulva, cervix, and endometrium.Int J Gynaecol Obstet. 2009; 105: 103-104Crossref PubMed Scopus (2122) Google Scholar], with permission from Elsevier B.V.Stage ITumour confined to the corpus uteri I ANO or less than half myometrial invasion I BInvasion equal to or more than half of the myometriumStage IITumour invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterusStage IIILocal and/or regional spread of the tumour III ATumour invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae III BVaginal and/or parametrial involvement III CMetastasis to pelvic and/or para-aortic lymph nodes III C1Positive pelvic nodes III C2Positive para-aortic lymph nodes with or without positive pelvic lymph nodesStage IVTumour invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases IV ATumour invasion of bladder and/or bowel mucosa IV BDistant metastases, including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes Open table in a new tab The preoperative evaluation includes: chest X-ray, clinical and gynaecological examination, transvaginal ultrasound, blood counts and liver and renal function profiles. Abdominal computed tomography (CT) scan is indicated for investigating the presence of extrapelvic disease. Dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) is the best tool to assess the cervical involvement [6.Kinkel K. Kaji Y. Yu K.K. et al.Radiologic staging in patients with endometrial cancer: a meta analysis.Radiology. 1999; 212: 711-718Crossref PubMed Scopus (361) Google Scholar, 7.Sala E. Rockall A. Kubik-Huch R.A. Advances in magnetic resonance imaging of endometrial cancer.Eur Radiol. 2011; 21: 468-473Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar]. In a few studies, MRI has been shown to accurately evaluate depth of myometrial invasion. A prospective collaborative trial, comparing MRI and ultrasonography (US), reported that the accuracy of US is comparable to that provided by MRI [8.Savelli L. Ceccarini M. Ludovisi M. et al.Preoperative local staging of endometrial cancer: transvaginal sonography versus magnetic resonance imaging.Ultrasound Obstet Gynecol. 2008; 31: 560-568Crossref PubMed Scopus (145) Google Scholar]. The most important limitation of US is the operator dependency with reported accuracies varying between 77% and 91%. [18F]2-Fluoro-2-deoxy-d-glucose–positron emission tomography (FDG-PET)/CT could be useful to detect distant metastases accurately.Multiple factors have been identified for high risk of recurrence in apparent early-stage disease: histological subtype, grade 3 histology, myometrial invasion ≥50%, lymphovascular space invasion (LVSI), lymph node metastases and tumour diameter >2 cm.Tabled 1Low risk:Stage IA (G1 and G2) with endometrioid typeIntermediate risk:Stage IA G3 with endometrioid typeStage IB (G1 and G2) with endometrioid typeHigh risk:Stage IB G3 with endometrioid typeall stages with non-endometrioid type Open table in a new tab surgical treatmentThe surgical approach for the treatment of endometrial cancer has traditionally been laparotomy. Nevertheless, in the last 15 years, the use of minimally invasive techniques has been widely accepted by many authors. A recent publication of the Gynecologic Oncology Group (GOG) LAP2 study has shown similar operative outcomes in the minimally invasive surgery and in the laparotomy group. Laparoscopy seems to provide equivalent results in terms of disease-free survival and overall survival compared with laparotomy, with further benefit: shorter hospital stay, less use of pain killers, lower rate of complications and improved quality of life. A potential enhancement to laparoscopy has been provided by the robotic approach with a high ‘benefit’ in obese women. Since 2002, the use of robotic assisted laparoscopy has advanced rapidly, particularly in the United States. The largest published series of robotic surgery was reported in 2011 by Paley et al. [9.Paley P.J. Veljovich D.S. Shah C.A. Surgical outcomes in gynecologic oncology in the era of robotics: analysis of first 1000 cases.Am J Obstet Gynecol. 2011; 204: 551e1-5551eAbstract Full Text Full Text PDF Scopus (84) Google Scholar]. The major complication rate was significantly less with robotic surgery (20% versus 6.4%) compared with laparotomy, particularly related to wound complications and infections.surgical treatment in stage I endometrial cancerThe standard surgical approach for stage I endometrial cancer consists of total hysterectomy and bilateral salpingo-oophorectomy with or without lymphadenectomy [I, A].Lymphadenectomy could be important in determining a patient's prognosis and in tailoring adjuvant therapies. Hence, many authors suggest a complete surgical staging for intermediate–high-risk endometrioid cancer (stage IA G3 and IB) [II, B].Randomised trials have failed to show a survival or relapse free survival benefit in stage I endometrial cancer (I, A) and the role of systematic pelvic lymphadenectomy is an issue of current debate. In an Italian study, 514 patients with stage I endometrial cancer were randomised to receive lymphadenectomy or not (excluding stage IA–IB G1 and non-endometrioid histotype). In this study, systematic lymphadenectomy did not improve disease-free or overall survival [10.Benedetti P.P. Basile S. Maneschi F. et al.Systematic pelvic lymphadenectomy versus no lymphadenectomy in early-stage endometrial carcinoma: randomised clinical trial.J Natl Cancer Inst. 2008; 100: 1707-1716Crossref PubMed Scopus (1169) Google Scholar]. In the ASTEC trial, 1408 women with malignancies confined to the uterus were randomised. In this trial, there was no evidence of a benefit on overall survival or recurrence-free survival when pelvic lymphadenectomy was carried out [11.Kitchener H. Swart A.M. Qian A. ASTEC study group et al.Efficacy of systematic pelvic lymphadenectomy in endometrial cancer (MRC ATEC trial): a randomised study.Lancet. 2009; 373: 125-136Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1406) Google Scholar]. The authors concluded that routine systematic pelvic lymphadenectomy cannot be recommended in women with stage I endometrial cancer, unless enrolled in clinical trials. However, the design of these studies has not addressed the most important impact of lymphadenectomy in the high-risk population in order to identify patients who can safely avoid or benefit from adjuvant treatmentA large retrospective study published in 2010, comparing systematic pelvic lymphadenectomy versus systematic pelvic and para-aortic lymphadenectomy (SEPAL study), has suggested that overall survival was significantly longer in patients undergoing pelvic and para-aortic lymphadenectomy [12.Todo Y. Kato H. Kaneuchi M. et al.Survival effect of para-aortic lymphadenectomy in endometrial cancer (SEPAL study): a retrospective cohort analysis.Lancet. 2010; 375: 1165-1172Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (598) Google Scholar]. The SEPAL study suggests that high-risk patients may benefit from aggressive surgery.Sentinel lymph node identification in endometrial cancer has been described, with interesting preliminary results, which deserve further investigation in properly designed clinical studies.Further randomised trials will be focused on investigating the role of lymphadenectomy for patients with high-risk endometrial cancer to direct subsequent treatment and the role of sentinel node biopsy.surgical treatment in stage II endometrial cancerTraditionally, the surgical approach consists of radical hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy and systematic pelvic lymphadenectomy with or without para-aortic lymphadenectomy. In stage II, lymphadenectomy is recommended to guide surgical staging and adjuvant therapy.surgical treatment in stage III–IV endometrial cancerMaximal surgical debulking is indicated in patients with a good performance status and resectable tumour [III, B]. For distant metastatic disease, palliative surgery could be considered in patients with a good performance status.When surgery is not feasible due to medical contraindications (5%–10% of patients), or because of irresectable disease, external radiation therapy with or without intracavitary brachytherapy to the uterus and vagina is suitable for individual clinical use [IV, B] (Table 3).Table 3Surgical treatmentStage II A G1–G2Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomyI A G3Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy ± bilateral pelvic-para-aortic lymphadenectomyI B G1 G2 G3Hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy ± bilateral pelvic-para-aortic lymphadenectomyStage IIRadical hysterectomy with bilateral salpingo-oophorectomy and bilateral pelvic-para-aortic lymphadenectomyStage IIIMaximal surgical cytoreduction with a good performance statusStage IVIV AAnterior and posterior pelvic exenterationIV BSystemic therapeutical approach with palliative surgery Open table in a new tab adjuvant treatmentradiotherapyIn 2009, a randomised trial compared vaginal brachytherapy versus observation in stage IA G1–2 endometrial cancer with a similar overall recurrence rate, survival and late toxic effect in the two groups. The optimal adjuvant treatment (Table 4) of intermediate risk endometrial cancer is still to be defined. External beam radiation has been shown to reduce the rate of locoregional recurrence in intermediate risk endometrial cancer. However, three large randomised studies (PORTEC-1 [13.Creutzberg C.L. van Putten W.L. Koper P.C. et al.Surgery and postoperative radiotherapy versus surgery alone for patients with stage-1 endometrial carcinoma: multicentre randomised trial. PORTEC Study Group. Post operative radiation therapy in endometrial carcinoma.Lancet. 2000; 355: 1404-1411Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1468) Google Scholar], GOG 99 [14.Keys H.M. Roberts J.A. Brunetto V.L. et al.A phase III trial of surgery with or without adjunctive external pelvic radiation therapy in intermediate risk endometrial adenocarcinoma: a Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol. 2004; 92: 744-751Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (1307) Google Scholar] and ASTEC MRC-NCIC CTG EN.5 [15.Blake P. Swart A.M. Orton J. et al.ASTEC/EN.5 Study Group, Adjuvant external beam radiotherapy in the treatment of endometrial cancer (MRC ASTEC and NCIC CTG EN.5 randomised trials): pooled trial results, systematic review, and meta-analysis.Lancet. 2009; 373: 137-146Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (479) Google Scholar]) failed to demonstrate that radiation improves overall or disease-specific survival. A randomised clinical trial (PORTEC-2) comparing vaginal brachytherapy and external beam radiation in intermediate risk patients showed that the two radiation therapies were equally effective but that the quality of life was better in the vaginal brachytherapy arm [16.Nout R.A. Smit V.T. Putter H. et al.Vaginal brachytherapy versus pelvic external beam radiotherapy for patients with endometrial cancer of high-intermediate risk (PORTEC-2): an open-label, non-inferiority, randomised trial.Lancet. 2010; 375: 816-823Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (820) Google Scholar].Table 4Adjuvant treatmentStage II A G1–G2IA G3ObservationObservation or vaginal BT - If negative prognostic factor pelvic RT and/or adjunctive chemotherapy could be consideredI B G1 G2IB G3Observation or vaginal BT - If negative prognostic factor pelvic RT and/or adjunctive chemotherapy could be consideredPelvic RT - If negative prognostic factor: combination of radiation and chemotherapy could be consideredStage IIPelvic RT and vaginal BT - If grade 1–2 tumour, myometrial invasion <50%, negative LVSI and complete surgical staging: brachytherapy alone - If negative prognostic factor: chemotherapy ± radiationStage III–IVChemotherapy If positive nodes: sequential radiotherapy If metastatic disease: chemotherapy – RT for palliative treatment Open table in a new tab adjuvant treatmentPlatinum-based chemotherapy can be considered in stage I G3 with adverse risk factors (patient age, lymphovascular space invasion and high tumour volume) and in patients with stage II–III [II, B].Maggi et al. conducted a randomised trial in 345 high-risk patients comparing five courses of cisplatin, doxorubicin and cyclophosphamide with external pelvic radiation. The authors reported no difference between therapies in terms of PFS or overall survival [17.Maggi R. Lissoni A. Spina A. et al.Adjuvant chemotherapy versus radiotherapy in high-risk endometrial carcinoma: results of a randomised trial.Br J Cancer. 2006; 95: 266-271Crossref PubMed Scopus (369) Google Scholar], a result which is also related to the insufficient sample size. A Japanese multicentre randomised trial compared whole-pelvic irradiation with three or more courses of cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin chemotherapy in patients with old stages IC–IIIC endometrioid adenocarcinoma. No difference in overall survival, relapse rate or PFS was observed [18.Susumu N. Sagae S. Udagawa Y. et al.Randomised phase III trial of pelvic radiotherapy versus cisplatin-based combined chemotherapy in patients with intermediate- and high-risk endometrial cancer: a Japanese Gynecologic Oncology Group study.Gynecol Oncol. 2008; 108: 226-233Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (383) Google Scholar]. In a subgroup analysis, chemotherapy appeared superior to pelvic radiotherapy in patients aged >70 years with outer half myometrial invasion, those with grade 3, those with stage II or those with stage I disease and positive peritoneal cytology.combined radiotherapy–chemotherapyTwo randomised clinical trials (NSGO-EC-9501/EORTC-55991 and MaNGO ILIADE- III) were undertaken to clarify whether the sequential use of chemotherapy and radiotherapy improved PFS over radiation therapy alone in high-risk endometrial cancer patients (stage I–IIA, IIIC, any histology). The results of the two studies were pooled for analysis [19.Hogberg T. Signorelli M. de Oliveira C.F. et al.Sequential adjuvant chemotherapy and radiotherapy in endometrial cancer—results form two randomised studies.Eur J Cancer. 2010; 46: 2422-2431Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (371) Google Scholar]. The combined modality treatment was associated with 36% reduction in the risk of relapse or death [hazard ratio (HR) 0.64, 95% confidence interval (CI) 0.41–0.99; P = 0.04]. Cancer-specific survival was significantly different (HR 0.55, 95% CI 0.35–0.88; P = 0.01) and favoured the use of adjuvant chemotherapy in addition to radiotherapy.The on-going PORTEC 3 study is comparing radiotherapy with the concomitant and sequential use of chemotherapy and radiotherapy in patients with endometrioid stage I grade 3, stage II–III and any stage serous and clear-cell carcinomas.Current evidence does not support the use of progestins in the adjuvant treatment of endometrial cancer [I, A].locoregional recurrenceThe standard treatment of vaginal recurrence is radiation therapy (external beam plus vaginal brachytherapy) with high rates of local control, complete response (CR) and a 5-year survival of 50%. For central pelvic recurrence, the treatment of choice is surgery or radiation therapy, while for regional pelvic recurrences it is radiation therapy, associated if possible with chemotherapy.advanced diseaseThere is no agreement on the standard treatment of women with advanced endometrial cancer. Typically, a combination of surgery, radiotherapy and/or chemotherapy is employed.In the GOG-122 trial, there were 396 patients with stage III and optimally debulked stage IV disease who were randomised to whole abdominal radiation or to doxorubicin–cisplatin chemotherapy; there was a significant improvement in both PFS (50% versus 38%; P = 0.07) and overall survival (55% versus 42%; P = 0.004) in favour of chemotherapy [20.Randall M.E. Filiaci V.L. Muss H. et al.Randomised phase III trial of whole-abdominal irradiation versus doxorubicin and cisplatin chemotherapy in advanced endometrial carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study.J Clin Oncol. 2006; 24: 36-44Crossref PubMed Scopus (735) Google Scholar].treatment of metastatic disease and relapseSystemic treatment of metastatic and relapsed disease may consist of endocrine therapy or cytotoxic chemotherapy. Hormonal therapy is recommended for endometrioid histologies only and involves mainly the use of progestational agents; tamoxifen and aromatase inhibitors are also used. The main predictors of response in the treatment of metastatic disease are well-differentiated tumours, a long disease-free interval and the location and extent of extrapelvic (particularly pulmonary) metastases. The overall response to progestins is ∼25%. Single cytotoxic agents have been reported to achieve a response rate up to 40% in chemotherapy-naïve patients with metastatic endometrial cancer. Among those, platinum compounds, anthracyclines and taxanes are most commonly used alone and in combination [21.Humber C.E. Tierney J.F. Symonds R.P. et al.Chemotherapy for advanced, recurrent or metastatic endometrial cancer: a systematic review of Cochrane collaboration.Ann Oncol. 2007; 18: 409-420Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (142) Google Scholar].In non-randomised trials, paclitaxel with carboplatin or cisplatin demonstrated a response rate >60% and a possibly prolonged survival compared with historical experience with other non-paclitaxel-containing regimens. Based upon these results, many consider that paclitaxel-based combination regimens are preferred for first-line chemotherapy of advanced and recurrent endometrial cancer. The GOG has completed accrual to a non-inferiority randomised phase III study evaluating carboplatin/paclitaxel versus cisplatin/doxorubicin/paclitaxel in patients with stage III, IV or recurrent endometrial cancer (GOG 209), and published results should be available soon. Preliminary results showed that the two drug regimen was as good as the three drug regimen in terms of activity against the cancer and overall survival whereas it was less toxic.Endometrial cancer recurring after first-line chemotherapy is largely a chemoresistant disease. Various agents have been tested in a number of small phase II trials in patients previously exposed to chemotherapy. Only paclitaxel has consistently shown a response rate >20%. Preliminary data for several molecularly targeted agents for endometrial cancer are emerging. The PI3K/Akt/mTOR pathway is frequently up-regulated in women with endometrial cancer because of loss of the tumour suppressor gene PTEN. Inhibitors of the mammalian target of rapamycin (mTOR) have shown promising early results. The mTOR inhibitor temsirolimus was associated with a 24% response rate in chemotherapy naïve patients. In patients with previous treatment, a 4% response rate with disease stabilization in 46% has been reported [22.Oza A.M. Elit L. Tsao M.S. et al.Phase II study of temsirolimus in women with recurrent or metastatic endometrial cancer: a trial of the NCIC Clinical Trials Group.J Clin Oncol. 2011; 29: 3278-3285Crossref PubMed Scopus (279) Google Scholar]. A recent phase II clinical trial demonstrates that single-agent ridaforolimus has anti-tumour activity in women with advanced endometrial cancer, most of whom had received two prior chemotherapy regimens [23.Colombo N. McMeekin D.S. Schwartz P.E. et al.Ridaforolimus as a single agent in advanced endometrial cancer: results of a single-arm, phase 2 trial.BJC. 2013; 108: 1021-1026Crossref PubMed Scopus (93) Google Scholar]. The study met its primary end point, as 29% of patients achieved a clinical benefit, defined as an objective response or prolonged stable disease of 16 weeks or more. Ridaforolimus also showed an acceptable toxic effect profile. Unfortunately, predictive factors have not yet been identified to select patients most likely to benefit from mTOR inhibitor therapy.serous carcinoma and clear-cell carcinomaSerous and clear-cell carcinoma require complete staging with total hysterectomy, bilateral salpingo-oophorectomy, pelvic and para-aortic lymphadenectomy, omentectomy, appendectomy and peritoneal biopsies. They are more aggressive with higher rates of metastatic disease and lower 5-year survival rates [I, A].There is considerable evidence from retrospective series that platinum-based adjuvant chemotherapy for early (stage I and II) disease improves PFS and overall survival [III, B] [24.Fader A.N. Drake R.D. O'Malley D.M. et al.Platinum/taxane-based chemotherapy with or without radiation therapy favorably impacts survival outcomes in stage I uterine papillary serous carcinoma.Cancer. 2009; 115: 2119-2127Crossref PubMed Scopus (143) Google Scholar]. Platinum-based chemotherapy is recommended in patients with stage III or IV [I, A]. The same chemotherapy regimens usually employed for epithelial ovarian cancer can be considered in women with advanced or recurrent serous or clear-cell uterine cancer. Historically serous endometrial carcinomas have not been considered to be hormone responsive.prognosisEndometrial cancer is generally associated with a favourable prognosis. In the EUROCARE-4 study, age-adjusted 5-year relative survival estimates reached 76% in 1995–1999 and 78% in 2000–2002 in Europe. Survival for patients treated in 2000–2002 was highest generally in Northern Europe (especially in Sweden) and lowest in Eastern Europe (Czech Republic and Poland) [25.Verdecchia A. Francisci S. Brenner H. et al.Recent cancer survival in Europe: a 2000–2002 period analysis of EUROCARE-4 data.Lancet Oncol. 2007; 8: 784-796Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (819) Google Scholar].A key factor leading to this good prognosis is that most cases are diagnosed at an early stage.The most important prognostic factors at diagnosis are: stage, grade, depth of invasive disease, LVSI and histological subtype. Endometrial tumours have a 5-year survival of 83% compared with 62% for clear-cell and 53% for papillary carcinomas. LVSI is present in 25% of cases. Five-year overall survival is 64% and 88% with or without LVSI, respectively.Given the importance of tumour stage for both prognosis and adjuvant treatment it is necessary to compare the performance of the 1988 and 2009 FIGO staging systems. Based on the 2009 system, survival was 89.6% and 77.6% for stage IA and IB. The newly defined stage IIIC substages are prognostically different. Survival for stage IIIC1 was 57% compared with 49% for stage IIIC2 [

Background Despite significant advances in the screening, detection, and treatment of preinvasive cervical lesions, invasive cervical cancer is the fifth most common cancer in European women. There are large disparities in Europe and worldwide in the incidence, management, and mortality of cervical cancer. Objective The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), and the European Society of Pathology (ESP) jointly develop clinically relevant and evidence-based guidelines in order to improve the quality of care for women with cervical cancer across Europe and worldwide. Methods The ESGO/ESTRO/ESP nominated an international multidisciplinary development group consisting of practicing clinicians and researchers who have demonstrated leadership and expertise in the care and research of cervical cancer (23 experts across Europe). To ensure that the guidelines are evidence based, the current literature identified from a systematic search was reviewed and critically appraised. In the absence of any clear scientific evidence, judgment was based on the professional experience and consensus of the development group. The guidelines are thus based on the best available evidence and expert agreement. Prior to publication, the guidelines were reviewed by 159 international reviewers, selected through ESGO/ESTRO/ESP and including patient representatives. Results The guidelines cover comprehensively staging, management, and follow-up for patients with cervical cancer. Management includes fertility sparing treatment; stage T1a, T1b1/T2a1, clinically occult cervical cancer diagnosed after simple hysterectomy; early and locally advanced cervical cancer; primary distant metastatic disease; cervical cancer in pregnancy; and recurrent disease. Principles of radiotherapy and pathological evaluation are defined.

Abstract

 Objective. The objective of this study was to determine the role of the extent of the radicality in the treatment of stage IB–IIA cervical carcinoma with respect to survival, pattern of relapse, and morbidity. Methods. Two-hundred forty-three patients with cervical carcinoma (FIGO stages IB and IIa) were enrolled in a prospective randomized study comparing two types of radical hysterectomy (Piver–Rutledge–Smith class II and class III) between April 1987 and December 1993, and 238 are evaluable. Disease-free survival, overall survival, pattern of recurrences, and morbidity were the endpoints of this study. Results. Mean operative time was significantly (P = 0.05) shorter in the group of patients undergoing class II hysterectomy (135 min vs 180 min), whereas mean blood loss (530 ml vs 580 ml) and number of patients requiring transfusions (35% vs 43%) were similar in the two arms of treatment. Complications unrelated to the extent of the surgical dissection and mean postoperative stay were similar in the two arms of treatment. Late morbidity was significantly lower in patients in the class II arm (especially urologic morbidity, 13% vs 28%). Postoperative radiotherapy was administered to 64 patients (54%) in class II and to 65 patients (55%) in the class III arm. Recurrence rate (24% class II vs 26% class III) and number of patients dead of disease (18% class II vs 20% class III) were not significantly different in the two groups of treatment. Overall 5-year survival was 81 and 77% and disease-free survival was 75 and 73%, respectively. Multivariate analysis confirms that survival does not depend on the type of operation. Conclusions. Class II and class III radical hysterectomies are equally effective in surgical treatment of cervical carcinoma, but the former is associated with a lesser degree of late complications.

Background Despite significant advances in the screening, detection, and treatment of preinvasive cervical lesions, invasive cervical cancer is the fifth most common cancer in European women. There are large disparities in Europe and worldwide in the incidence, management, and mortality of cervical cancer. Objective The European Society of Gynaecological Oncology (ESGO), the European Society for Radiotherapy and Oncology (ESTRO), and the European Society of Pathology (ESP) jointly develop clinically relevant and evidence-based guidelines in order to improve the quality of care for women with cervical cancer across Europe and worldwide. Methods The ESGO/ESTRO/ESP nominated an international multidisciplinary development group consisting of practicing clinicians and researchers who have demonstrated leadership and expertise in the care and research of cervical cancer (23 experts across Europe). To ensure that the guidelines are evidence based, the current literature identified from a systematic search was reviewed and critically appraised. In the absence of any clear scientific evidence, judgment was based on the professional experience and consensus of the development group. The guidelines are thus based on the best available evidence and expert agreement. Prior to publication, the guidelines were reviewed by 159 international reviewers, selected through ESGO/ESTRO/ESP and including patient representatives. Results The guidelines cover comprehensively staging, management, and follow-up for patients with cervical cancer. Management includes fertility sparing treatment; stage T1a, T1b1/T2a1, clinically occult cervical cancer diagnosed after simple hysterectomy; early and locally advanced cervical cancer; primary distant metastatic disease; cervical cancer in pregnancy; and recurrent disease. Principles of radiotherapy and pathological evaluation are defined.

The standard surgical treatment of advanced ovarian carcinoma is primary debulking surgery (PDS) aiming to complete cytoreduction. The need to achieve complete cytoreduction has shifted the surgical paradigm to more complex procedures, whose impact on morbidity is controversial. The objective of this retrospective analysis is to explore the impact of extensive PDS on morbidity and oncologic outcomes in a real-world scenario.