The metabolism and disposition of [¹⁴C]apixaban, an orally bioavailable, highly selective, and direct acting/reversible factor Xa inhibitor, was investigated in 10 healthy male subjects without (group 1, n = 6) and with bile collection (group 2, n = 4) after a single 20-mg oral dose. Urine, blood, and feces samples were collected from all subjects. Bile samples were also collected for 3 to 8 h after dosing from group 2 subjects. There were no serious adverse events or discontinuations due to adverse effects. In plasma, apixaban was the major circulating component and O-demethyl apixaban sulfate, a stable and water-soluble metabolite, was the significant metabolite. The exposure of apixaban (C_max and area under the plasma concentration versus time curve) in subjects with bile collection was generally similar to that in subjects without bile collection. The administered dose was recovered in feces (group 1, 56.0%; group 2, 46.7%) and urine (group 1, 24.5%; group 2, 28.8%), with the parent drug representing approximately half of the recovered dose. Biliary excretion represented a minor elimination pathway (2.44% of the administered dose) from group 2 subjects within the limited collection period. Metabolic pathways identified for apixaban included O-demethylation, hydroxylation, and sulfation of hydroxylated O-demethyl apixaban. Thus, apixaban is an orally bioavailable inhibitor of factor Xa with elimination pathways that include metabolism and renal excretion.

An open-label, parallel-group, single-dose study was conducted to assess the pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of apixaban in 8 subjects with end-stage renal disease (ESRD) on hemodialysis compared with 8 subjects with normal renal function. A single oral 5-mg dose of apixaban was administered once to healthy subjects and twice to subjects with ESRD, separated by ≥7 days: 2 hours before (on hemodialysis) and immediately after a 4-hour hemodialysis session (off hemodialysis). Blood samples were collected for determination of apixaban pharmacokinetic parameters, measures of clotting (prothrombin time, international normalized ratio, activated partial thromboplastin time), and anti-factor Xa (FXa) activity. Compared with healthy subjects, apixaban Cmax and AUCinf were 10% lower and 36% higher, respectively, in subjects with ESRD off hemodialysis. Hemodialysis in subjects with ESRD was associated with reductions in apixaban Cmax and AUCinf of 13% and 14%, respectively. The percent change from baseline in clotting measures was similar in healthy subjects and subjects with ESRD, and differences in anti-FXa activity were similar to differences in apixaban concentration. A single 5-mg oral dose of apixaban was well tolerated in both groups. In conclusion, ESRD resulted in a modest increase (36%) in apixaban AUC and no increase in Cmax , and hemodialysis had a limited impact on apixaban clearance.

Drug discovery and development involve the utilization of in vitro and in vivo experimental models. Different models, ranging from test tube experiments to cell cultures, animals, healthy human subjects, and even small numbers of patients that are involved in clinical trials, are used at different stages of drug discovery and development for determination of efficacy and safety. The proper selection and applications of correct models, as well as appropriate data interpretation, are critically important in decision making and successful advancement of drug candidates. In this review, we discuss strategies in the applications of both in vitro and in vivo experimental models of drug metabolism and disposition.

Muraglitazar (Pargluva; Bristol-Myers Squibb), a dual α/γ peroxisome proliferator-activated receptor activator, is under development for treatment of type 2 diabetes. This study describes the biotransformation profile of carbon-14-labeled muraglitazar in plasma, urine, feces, and bile samples from male CD-1 mice [intact and bile duct cannulation (BDC)] after single oral doses of 1 and 40 mg/kg. The major drug-related component circulating in mouse plasma was the parent compound for up to 4 h postdose. Similar to excretion profiles of muraglitazar in humans, monkeys, and rats, urinary excretion was the minor and fecal excretion via the biliary route was the major elimination pathway for muraglitazar in mice. The parent compound was a minor component in urine, bile, and feces, indicating that muraglitazar was extensively metabolized in mice. Major biotransformation pathways of muraglitazar in mice included taurine conjugate formation, acyl glucuronidation, hydroxylation, and O-dealkylation. In addition to those metabolites previously identified in humans, monkeys, and rats (M1–M21), several unique metabolites identified in mice included taurine conjugates (M24, M25, M26a,b,c, and M31), oxazole-ring-opened metabolites (M27 and M28), glutathione conjugates (M29a,b and M30), a dihydroxylated metabolite (M32), hydroxylated metabolites (M33 and M35), and a dehydrogenated metabolite (M34). The taurine conjugate of muraglitazar, M24, was a major metabolite in mice, accounting for 12 to 15% of the total dose in BDC mice or 7 to 12% of the total dose in intact mice. None of these taurine and glutathione conjugates were found in the bile samples of humans, monkeys, or rats.

The von Hippel–Lindau (VHL) protein plays a pivotal role in regulating the hypoxic stress response and has been extensively studied and utilized in the targeted protein degradation field, particularly in the context of bivalent degraders. In this study, we present a comprehensive peptidomimetic structure–activity relationship (SAR) approach, combined with cellular NanoBRET target engagement assays to enhance the existing VHL ligands. Through systematic modifications of the molecule, we identified the 1,2,3-triazole group as an optimal substitute of the left-hand side amide bond that yields 10-fold higher binding activity. Moreover, incorporating conformationally constrained alterations on the methylthiazole benzylamine moiety led to the development of highly potent VHL ligands with picomolar binding affinity and significantly improved oral bioavailability. We anticipate that our optimized VHL ligand, GNE7599, will serve as a valuable tool compound for investigating the VHL pathway and advancing the field of targeted protein degradation.

Antibody-drug conjugates (ADCs) for the treatment of cancer aim to achieve selective delivery of a cytotoxic payload to tumor cells while sparing normal tissue. In vivo, multiple tumor-dependent and -independent processes act on ADCs and their released payloads to impact tumor-versus-normal delivery, often resulting in a poor therapeutic window. An ADC with a labeled payload would make synchronous correlations between distribution and tissue-specific pharmacological effects possible, empowering preclinical and clinical efforts to improve tumor-selective delivery; however, few methods to label small molecules without destroying their pharmacological activity exist. Herein, we present a bioorthogonal switch approach that allows a radiolabel attached to an ADC payload to be removed tracelessly at will. We exemplify this approach with a potent DNA-damaging agent, the pyrrolobenzodiazepine (PBD) dimer, delivered as an antibody conjugate targeted to lung tumor cells. The radiometal chelating group, DOTA, was attached via a novel

Two unique metabolites (M18 & M19) were detected in feces of human volunteers dosed orally with [

Giredestrant is a potent and selective small molecule estrogen receptor degrader. The objectives of this study were to assess the absolute bioavailability (aBA) of giredestrant and to determine the mass balance, routes of elimination and metabolite profile of [14C]giredestrant. In Part 1 (mass balance), a single 30.8 mg oral dose of [14C]giredestrant (105 µCi) was administered to women of non-childbearing potential (WNCBP, n = 6). The mean recovery of total radioactivity (TR) in excreta was 77.0%, with 68.0% of the dose excreted in feces and 9.04% excreted in urine over a 42-day sample collection period. The majority of the circulating radioactivity (56.8%) in plasma was associated with giredestrant. Giredestrant was extensively metabolized with giredestrant representing only 20.0% and 1.90% of the dose in feces and urine, respectively. All metabolites in feces resulted from oxidative metabolism and represented 44.7% of the dose. In Part 2 (absolute bioavailability, aBA), WNCBP (n = 10) received an oral (30 mg capsule) or intravenous (30 mg solution) dose of giredestrant. The aBA of giredestrant after oral administration was 58.7%. Following the intravenous dose, giredestrant had a plasma clearance and volume of distribution of 5.31 L/h and 266 L, respectively. In summary, giredestrant was well tolerated, rapidly absorbed, and showed moderate oral bioavailability with low recovery of the dose as parent drug in excreta. Oxidative metabolism followed by excretion in feces was identified as the major route of elimination of giredestrant. Significance Statement This study provides definitive insight into the absorption, distribution, metabolism, and excretion of giredestrant in humans. The results show that giredestrant exhibits low clearance, high volume of distribution, and moderate oral bioavailability in humans. In addition, the data show that oxidative metabolism followed by excretion in feces is the primary elimination route of giredestrant in humans. These results will be used to further inform the clinical development of giredestrant.