Nanomedicines are extensively employed in cancer therapy. We here propose four strategic directions to improve nanomedicine translation and exploitation. (1) Patient stratification has become common practice in oncology drug development. Accordingly, probes and protocols for patient stratification are urgently needed in cancer nanomedicine, to identify individuals suitable for inclusion in clinical trials. (2) Rational drug selection is crucial for clinical and commercial success. Opportunistic choices based on drug availability should be replaced by investments in modular (pro)drug and nanocarrier design. (3) Combination therapies are the mainstay of clinical cancer care. Nanomedicines synergize with pharmacological and physical co-treatments, and should be increasingly integrated in multimodal combination therapy regimens. (4) Immunotherapy is revolutionizing the treatment of cancer. Nanomedicines can modulate the behaviour of myeloid and lymphoid cells, thereby empowering anticancer immunity and immunotherapy efficacy. Alone and especially together, these four directions will fuel and foster the development of successful cancer nanomedicine therapies. The use of nanomedicine in cancer requires the adoption of specific strategies to optimize its potential. This perspective proposes four strategies including the identification of patients for clinical trials, investments in modular nanocarrier design, the integration in multimodal combination therapy regimes and the inclusion in immunotherapy studies

Summary

Background

 Emotional stress is associated with increased risk of cardiovascular disease. We imaged the amygdala, a brain region involved in stress, to determine whether its resting metabolic activity predicts risk of subsequent cardiovascular events. 

Methods

 Individuals aged 30 years or older without known cardiovascular disease or active cancer disorders, who underwent ¹⁸F-fluorodexoyglucose PET/CT at Massachusetts General Hospital (Boston, MA, USA) between Jan 1, 2005, and Dec 31, 2008, were studied longitudinally. Amygdalar activity, bone-marrow activity, and arterial inflammation were assessed with validated methods. In a separate cross-sectional study we analysed the relation between perceived stress, amygdalar activity, arterial inflammation, and C-reactive protein. Image analyses and cardiovascular disease event adjudication were done by mutually blinded researchers. Relations between amygdalar activity and cardiovascular disease events were assessed with Cox models, log-rank tests, and mediation (path) analyses. 

Findings

 293 patients (median age 55 years [IQR 45·0–65·5]) were included in the longitudinal study, 22 of whom had a cardiovascular disease event during median follow-up of 3·7 years (IQR 2·7–4·8). Amygdalar activity was associated with increased bone-marrow activity (r=0·47; p<0·0001), arterial inflammation (r=0·49; p<0·0001), and risk of cardiovascular disease events (standardised hazard ratio 1·59, 95% CI 1·27–1·98; p<0·0001), a finding that remained significant after multivariate adjustments. The association between amygdalar activity and cardiovascular disease events seemed to be mediated by increased bone-marrow activity and arterial inflammation in series. In the separate cross-sectional study of patients who underwent psychometric analysis (n=13), amygdalar activity was significantly associated with arterial inflammation (r=0·70; p=0·0083). Perceived stress was associated with amygdalar activity (r=0·56; p=0·0485), arterial inflammation (r=0·59; p=0·0345), and C-reactive protein (r=0·83; p=0·0210). 

Interpretation

 In this first study to link regional brain activity to subsequent cardiovascular disease, amygdalar activity independently and robustly predicted cardiovascular disease events. Amygdalar activity is involved partly via a path that includes increased bone-marrow activity and arterial inflammation. These findings provide novel insights into the mechanism through which emotional stressors can lead to cardiovascular disease in human beings. 

Funding

 None.

MRI detectable and targeted quantum dots were developed. To that aim, quantum dots were coated with paramagnetic and pegylated lipids, which resulted in a relaxivity, r(1), of nearly 2000 mM(-1)s(-1) per quantum dot. The quantum dots were functionalized by covalently linking alphavbeta3-specific RGD peptides, and the specificity was assessed and confirmed on cultured endothelial cells. The bimodal character, the high relaxivity, and the specificity of this nanoparticulate probe make it an excellent contrast agent for molecular imaging purposes.

To investigate the potential of spectral computed tomography (CT) (popularly referred to as multicolor CT), used in combination with a gold high-density lipoprotein nanoparticle contrast agent (Au-HDL), for characterization of macrophage burden, calcification, and stenosis of atherosclerotic plaques.The local animal care committee approved all animal experiments. A preclinical spectral CT system in which incident x-rays are divided into six different energy bins was used for multicolor imaging. Au-HDL, an iodine-based contrast agent, and calcium phosphate were imaged in a variety of phantoms. Apolipoprotein E knockout (apo E-KO) mice were used as the model for atherosclerosis. Gold nanoparticles targeted to atherosclerosis (Au-HDL) were intravenously injected at a dose of 500 mg per kilogram of body weight. Iodine-based contrast material was injected 24 hours later, after which the mice were imaged. Wild-type mice were used as controls. Macrophage targeting by Au-HDL was further evaluated by using transmission electron microscopy and confocal microscopy of aorta sections.Multicolor CT enabled differentiation of Au-HDL, iodine-based contrast material, and calcium phosphate in the phantoms. Accumulations of Au-HDL were detected in the aortas of the apo E-KO mice, while the iodine-based contrast agent and the calcium-rich tissue could also be detected and thus facilitated visualization of the vasculature and bones (skeleton), respectively, during a single scanning examination. Microscopy revealed Au-HDL to be primarily localized in the macrophages on the aorta sections; hence, the multicolor CT images provided information about the macrophage burden.Spectral CT used with carefully chosen contrast agents may yield valuable information about atherosclerotic plaque composition.

Inflammation is a key feature of atherosclerosis and a target for therapy. Statins have potent anti-inflammatory properties but these cannot be fully exploited with oral statin therapy due to low systemic bioavailability. Here we present an injectable reconstituted high-density lipoprotein (rHDL) nanoparticle carrier vehicle that delivers statins to atherosclerotic plaques. We demonstrate the anti-inflammatory effect of statin-rHDL in vitro and show that this effect is mediated through the inhibition of the mevalonate pathway. We also apply statin-rHDL nanoparticles in vivo in an apolipoprotein E-knockout mouse model of atherosclerosis and show that they accumulate in atherosclerotic lesions in which they directly affect plaque macrophages. Finally, we demonstrate that a 3-month low-dose statin-rHDL treatment regimen inhibits plaque inflammation progression, while a 1-week high-dose regimen markedly decreases inflammation in advanced atherosclerotic plaques. Statin-rHDL represents a novel potent atherosclerosis nanotherapy that directly affects plaque inflammation.

The similarities and differences between trained immunity and other immune processes are the subject of intense interrogation. Therefore, a consensus on the definition of trained immunity in both in vitro and in vivo settings, as well as in experimental models and human subjects, is necessary for advancing this field of research. Here we aim to establish a common framework that describes the experimental standards for defining trained immunity.

High density lipoprotein (HDL) is an important natural nanoparticle that may be modified for biomedical imaging purposes. Here we developed a novel technique to create unique multimodality HDL mimicking nanoparticles by incorporation of gold, iron oxide, or quantum dot nanocrystals for computed tomography, magnetic resonance, and fluorescence imaging, respectively. By including additional labels in the corona of the particles, they were made multifunctional. The characteristics of these nanoparticles, as well as their in vitro and in vivo behavior, revealed that they closely mimic native HDL.

Lipid–polymer hybrid (LPH) nanoparticles can deliver a wide range of therapeutic compounds in a controlled manner. LPH nanoparticle syntheses using microfluidics improve the mixing process but are restricted by a low throughput. In this study, we present a pattern-tunable microvortex platform that allows mass production and size control of LPH nanoparticles with superior reproducibility and homogeneity. We demonstrate that by varying flow rates (i.e., Reynolds number (30–150)) we can control the nanoparticle size (30–170 nm) with high productivity (∼3 g/hour) and low polydispersity (∼0.1). Our approach may contribute to efficient development and optimization of a wide range of multicomponent nanoparticles for medical imaging and drug delivery.

Nanoparticle-based delivery of simvastatin inhibits plaque macrophage proliferation in apolipoprotein E–deficient mice.