Abstract Background Racial and sex disparities in the incidence and outcomes of patients with intrahepatic cholangiocarcinoma (iCCA) exist, yet potential genomic variations of iCCA based on race and sex that might be contributing to disparate outcomes have not been well studied. Methods Data from the American Association for Cancer Research Project GENIE registry (version 15.0) were analyzed to assess genetic variations in iCCA. Adult patients (age >18 years) with histologically confirmed iCCA who underwent next-generation sequencing were included in the analytic cohort. Racial and sex variations in genomic profiling of iCCA were examined. Results The study enrolled 1068 patients from 19 centers (White, 71.9%; Black, 5.1%; Asian, 8.4%, other, 14.6%). The male-to-female ratio was 1:1. The majority of the patients had primary tumors (73.7%), whereas 23.0% had metastatic disease sequenced. While IDH1 mutations occurred more frequently in White versus Black patients (20.8% vs. 5.6%; p = 0.021), FGFR2 mutations tended to be more common among Black versus White populations (27.8% vs. 16.1%; p = 0.08). Males were more likely to have TP53 mutations than females (24.3% vs. 18.2%, p = 0.016), whereas females more frequently had IDH1 (23.3% vs 16.0 %), FGFR2 (21.0% vs. 11.3%), and BAP1 (23.4% vs. 14.5%) mutations than males (all p < 0.05). Marked variations in the prevalence of other common genomic alterations in iCCA were noted across different races and sexes. Conclusion Distinct genomic variations exist in iCCA across race and sex. Differences in mutational profiles of iCCA patients highlight the importance of including a diverse patient population in iCCA clinical trials as well as the importance of recognizing different genetic drivers that may be targetable to treat distinct patient cohorts.

Abstract Central nervous system (CNS) involvement is a rare and aggressive complication of multiple myeloma (MM). We identified 54/4352 MM patients (1.2%), who developed CNS‐MM between 2000 and 2022. A matched‐control group of MM patients without CNS‐MM was used for comparisons. Median age was 63 years. Median time to CNS‐MM was 28 months; 6/54 experienced CNS‐MM at MM diagnosis. Abnormal lactate dehydrogenase (LDH), high‐risk cytogenetics, and extramedullary involvement (EMI), that is, soft tissue plasmacytomas and/or plasma cell leukemia (PCL), were more frequent in CNS‐MM versus controls ( p < .05); 13/54 had PCL at CNS‐MM. The majority had leptomeningeal infiltration (LMI) (66%); 26% had CNS‐MM without systemic myeloma; EMI was the strongest predictor for CNS‐MM (OR: 6.3). Median overall survival (OS) of CNS‐MM patients versus controls was 43 months (95% CI: 32–54) versus 60 months (95% CI: 38–82) ( p < .001); treatment of CNS‐MM included mainly bortezomib/thalidomide/chemotherapy whereas 20% received novel drugs/immunotherapy combinations; 28 patients underwent cerebrospinal fluid infusions; EMI was the strongest negative predictor for post CNS‐MM OS ( p = .005; HR: 2.9). Treatment after 2016 predicted significantly for OS ( p = .002; HR: 0.27). Median post CNS‐MM OS was 4 months (95% CI: 2.6–5.4); in patients treated after 2016 median OS was 12 months. In conclusion, we have demonstrated in this large real‐world series that survival of CNS‐MM remains poor; however, there is a positive impact of treatment after 2016, related to the efficacy of modern anti‐myeloma therapy; EMI significantly increases the probability to develop CNS‐MM and the risk of post CNS‐MM death, indicating a potential need for CNS prophylaxis for those patients.

Abstract There is growing interest in multiple myeloma (MM) circulating tumor cells (CTCs), but their rareness in peripheral blood (PB) and inconsistency in cutoffs question their clinical utility. Herein, we applied next‐generation flow cytometry in 550 bone marrow (BM) and matched PB samples to define an optimal CTC cutoff for both transplant‐eligible and transplant‐ineligible newly diagnosed MM (NDMM) patients. Deep phenotyping was performed to investigate unique microenvironmental features associated with CTC dissemination. CTCs were detected in 90% of patients (median 0.01%; range: 0.0002%–12.6%) and increased levels associated with adverse features. Correlations were observed between high CTC percentages and a diffused MRI pattern, a distinct BM composition characterized by altered B‐cell differentiation together with an expansion of effector cells and tumor‐associated macrophages, as well as a greater phenotypic dissimilarity between BM and PB clonal cells. Progression‐free survival (PFS) and overall survival (OS) gradually worsened with each logarithmic increment of CTCs. Conversely, NDMM patients without CTCs showed unprecedented outcomes, with 5‐year PFS and OS rates of 83% and 97%, respectively. A cutoff of 0.02% CTCs was independent of the ISS, LDH, and cytogenetics in a multivariate analysis of risk factors for PFS. The 0.02% CTC cutoff synergized with the MGUS‐like phenotype and the R‐ISS for improving the risk stratification systems. MRD negativity was less frequent if CTCs were ≥0.02% at diagnosis, but whenever achieved, the poor prognosis of these patients was abrogated. This study shows the clinical utility of CTC assessment in MM and provides evidence toward a consensus cutoff for risk stratification.

Several non-coding RNAs are known to be associated with the pathobiology and progression of multiple myeloma (MM). ciRS-7 (also known as CDR1-AS), a key oncogenic circular RNA (circRNA) that sponges miR-7-5p and other cancer-related microRNAs, was recently found to be downregulated in malignant plasma cells resistant to immunomodulatory drugs. Considering that various circRNAs have a strong potential as molecular biomarkers, we aimed to investigate the expression of ciRS-7 in plasma cell disorders, assess its prognostic importance in MM, and compare these findings with those of individuals with smoldering MM (SMM) and monoclonal gammopathy of unknown significance (MGUS). This study included 171 patients (110 newly diagnosed MM, 34 SMM, and 27 MGUS cases), from which bone marrow aspirate samples were collected for CD138+ plasma cell selection. Total RNA was reversely transcribed using random hexamer primers, and the expression levels of ciRS-7 were quantified using an in-house-developed protocol that includes pre-amplification and real-time quantitative polymerase chain reaction. ciRS-7 levels were found to significantly differ among CD138+ plasma cells of MM, SMM, and MGUS patients. ROC analysis indicated that ciRS-7 expression effectively distinguishes between MM and SMM patients. Moreover, high levels of ciRS-7 were associated with unfavorable prognosis in MM, independently of MM patients' age and Revised International Staging System stage. Additionally, in silico analysis predicted the binding of 85 microRNAs to ciRS-7. In conclusion, this study provides novel insights into the role of ciRS-7 as a promising molecular marker able to distinguish MM from SMM and predict prognosis in MM.