Abstract Immune-mediated nephritis is a leading cause of acute kidney injury and chronic kidney disease. While the role of B cells and antibodies has been extensively investigated in the past, the advent of immune-checkpoint inhibitors has led to a reappraisal of the role of T cells in renal immunology. However, it remains elusive how T cells with specificity for renal autoantigens are activated and participate in immune-mediated nephritis. Here, we followed the fate and function of pathogen-activated autoreactive CD8 T cells that are specific for a renal autoantigen. We demonstrate that recently activated splenic CD8 T cells developed a hybrid phenotype in the context of renal autoantigen cross-presentation, combining hallmarks of activation and T cell dysfunction. While circulating memory T cells rapidly disappeared, tissue-resident memory T cells emerged and persisted within the kidney, orchestrating immune-mediated nephritis. Notably, T cells infiltrating kidneys of patients with interstitial nephritis also expressed key markers of tissue residency. This study unveils how a tissue-specific immune response can dissociate from its systemic counterpart driving a compartmentalized immune response in the kidneys of mice and man. Consequently, targeting tissue-resident memory T cells emerges as a promising strategy to control immune-mediated kidney disease.

Abstract Clear cell renal cell carcinoma (ccRCC) is the most prevalent type of renal malignant disease and is characterized by dismal prognosis in the metastasized setting. Invasive growth of cancer cells relates to high levels of compressive forces translating to relevant damage of the plasma membrane. However, functional implications of protein machineries required for plasma membrane repair in ccRCC are not yet completely elucidated. Given the membrane-associated localization of the large family of annexin proteins, we aimed for a global annotation of annexin proteins, which led to the identification of ANXA4 selectively expressed in cancer cells of ccRCC. Interestingly, ANXA4 showed context-dependent distinct localization patterns including the plasma membrane as well as the nuclear compartment/nuclear membrane. We investigated the functional role of ANXA4 in ccRCC employing genetic titration studies (knockdown, CRISPR/Cas9 knockout and overexpression) and identified impaired acute plasma membrane repair as well as invasive capability in conditions of reduced ANXA4 expression. Utilizing computational segmentation of the tumor microenvironment (TME) of ccRCC samples revealed that ANXA4 low tumors exhibited a distinct TME composition compared to ANXA4 high cases. ANXA4 low tumors showed higher levels of tumor infiltrating lymphocytes accompanied by increased deposition of acellular extracellular matrix. Further transcriptomic analysis demonstrated major alterations in transcriptional signatures related to epithelial-mesenchymal transition (EMT) and immune signaling. Transcription factor enrichment analysis and further functional validation identified ELF3 as one central regulator of invasive properties. Our integrative approach including molecular analyses with advanced histopathological segmentation uncovered novel roles for ANXA4 in modulating acute membrane repair, transcriptional regulation, and shaping cellular composition of the ccRCC tumor microenvironment.

Abstract We present the proteomic profiling of 79 bladder cancers, including treatment‐naïve non‐muscle‐invasive bladder cancer (NMIBC, n = 17), muscle‐invasive bladder cancer (MIBC, n = 51), and neoadjuvant‐treated MIBC ( n = 11). Proteins were extracted from formalin‐fixed, paraffin‐embedded samples and analyzed using data‐independent acquisition, yielding >8,000 quantified proteins. MIBC, compared to NMIBC, shows an extracellular matrix (ECM) and immune response signature as well as alteration of the metabolic proteome together with concomitant depletion of proteins involved in cell–cell adhesion and lipid metabolism. Neoadjuvant treatment did not consistently impact the proteome of the residual tumor mass. NMIBC presents two proteomic subgroups that correlate with histological grade and feature signatures of cell adhesion or lipid/DNA metabolism. Treatment‐naïve MIBC presents three proteomic subgroups with resemblance to the basal‐squamous, stroma‐rich, or luminal subtypes and signatures of metabolism, immune functionality, or ECM. The metabolic subgroup presents an immune‐depleted microenvironment, whereas the ECM and immune subgroups are enriched for markers of M2‐like tumor‐associated macrophages and dendritic cells. Markers for natural killer cells are exclusive for the ECM subgroup, and markers for cytotoxic T cells are a hallmark of the immune subgroup. Endogenous proteolysis is increased in MIBC alongside upregulation of matrix metalloproteases, including MMP‐14. Genomic panel sequencing yielded the prototypical profile of prevalent FGRF3 alterations in NMIBC and TP53 alterations in MIBC. Tumor–stroma interactions of MIBC were investigated by proteomic analysis of patient‐derived xenografts, highlighting specific tumor and stroma contributions to the matrisome and tumor‐induced stromal proteome phenotypes. © 2024 The Author(s). The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of The Pathological Society of Great Britain and Ireland.