SummaryBackgroundNo therapy is approved for COVID-19 pneumonia. The aim of this study was to assess the role of tocilizumab in reducing the risk of invasive mechanical ventilation and death in patients with severe COVID-19 pneumonia who received standard of care treatment.MethodsThis retrospective, observational cohort study included adults (≥18 years) with severe COVID-19 pneumonia who were admitted to tertiary care centres in Bologna and Reggio Emilia, Italy, between Feb 21 and March 24, 2020, and a tertiary care centre in Modena, Italy, between Feb 21 and April 30, 2020. All patients were treated with the standard of care (ie, supplemental oxygen, hydroxychloroquine, azithromycin, antiretrovirals, and low molecular weight heparin), and a non-randomly selected subset of patients also received tocilizumab. Tocilizumab was given either intravenously at 8 mg/kg bodyweight (up to a maximum of 800 mg) in two infusions, 12 h apart, or subcutaneously at 162 mg administered in two simultaneous doses, one in each thigh (ie, 324 mg in total), when the intravenous formulation was unavailable. The primary endpoint was a composite of invasive mechanical ventilation or death. Treatment groups were compared using Kaplan-Meier curves and Cox regression analysis after adjusting for sex, age, recruiting centre, duration of symptoms, and baseline Sequential Organ Failure Assessment (SOFA) score.FindingsOf 1351 patients admitted, 544 (40%) had severe COVID-19 pneumonia and were included in the study. 57 (16%) of 365 patients in the standard care group needed mechanical ventilation, compared with 33 (18%) of 179 patients treated with tocilizumab (p=0·41; 16 [18%] of 88 patients treated intravenously and 17 [19%] of 91 patients treated subcutaneously). 73 (20%) patients in the standard care group died, compared with 13 (7%; p<0·0001) patients treated with tocilizumab (six [7%] treated intravenously and seven [8%] treated subcutaneously). After adjustment for sex, age, recruiting centre, duration of symptoms, and SOFA score, tocilizumab treatment was associated with a reduced risk of invasive mechanical ventilation or death (adjusted hazard ratio 0·61, 95% CI 0·40–0·92; p=0·020). 24 (13%) of 179 patients treated with tocilizumab were diagnosed with new infections, versus 14 (4%) of 365 patients treated with standard of care alone (p<0·0001).InterpretationTreatment with tocilizumab, whether administered intravenously or subcutaneously, might reduce the risk of invasive mechanical ventilation or death in patients with severe COVID-19 pneumonia.FundingNone.

Since the publication of the European League Against Rheumatism (EULAR) recommendations for the management of large vessel vasculitis (LVV) in 2009, several relevant randomised clinical trials and cohort analyses have been published, which have the potential to change clinical care and therefore supporting the need to update the original recommendations.Using EULAR standardised operating procedures for EULAR-endorsed recommendations, the EULAR task force undertook a systematic literature review and sought opinion from 20 experts from 13 countries. We modified existing recommendations and created new recommendations.Three overarching principles and 10 recommendations were formulated. We recommend that a suspected diagnosis of LVV should be confirmed by imaging or histology. High dose glucocorticoid therapy (40-60 mg/day prednisone-equivalent) should be initiated immediately for induction of remission in active giant cell arteritis (GCA) or Takayasu arteritis (TAK). We recommend adjunctive therapy in selected patients with GCA (refractory or relapsing disease, presence of an increased risk for glucocorticoid-related adverse events or complications) using tocilizumab. Methotrexate may be used as an alternative. Non-biological glucocorticoid-sparing agents should be given in combination with glucocorticoids in all patients with TAK and biological agents may be used in refractory or relapsing patients. We no longer recommend the routine use of antiplatelet or anticoagulant therapy for treatment of LVV unless it is indicated for other reasons.We have updated the recommendations for the management of LVV to facilitate the translation of current scientific evidence and expert opinion into better management and improved outcome of patients in clinical practice.

Importance

 The coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic is threatening billions of people worldwide. Tocilizumab has shown promising results in retrospective studies in patients with COVID-19 pneumonia with a good safety profile. 

Objective

 To evaluate the effect of early tocilizumab administration vs standard therapy in preventing clinical worsening in patients hospitalized with COVID-19 pneumonia. 

Design, Setting, and Participants

 Prospective, open-label, randomized clinical trial that randomized patients hospitalized between March 31 and June 11, 2020, with COVID-19 pneumonia to receive tocilizumab or standard of care in 24 hospitals in Italy. Cases of COVID-19 were confirmed by polymerase chain reaction method with nasopharyngeal swab. Eligibility criteria included COVID-19 pneumonia documented by radiologic imaging, partial pressure of arterial oxygen to fraction of inspired oxygen (Pao₂/Fio₂) ratio between 200 and 300 mm Hg, and an inflammatory phenotype defined by fever and elevated C-reactive protein. 

Interventions

 Patients in the experimental arm received intravenous tocilizumab within 8 hours from randomization (8 mg/kg up to a maximum of 800 mg), followed by a second dose after 12 hours. Patients in the control arm received supportive care following the protocols of each clinical center until clinical worsening and then could receive tocilizumab as a rescue therapy. 

Main Outcome and Measures

 The primary composite outcome was defined as entry into the intensive care unit with invasive mechanical ventilation, death from all causes, or clinical aggravation documented by the finding of a Pao₂/Fio₂ratio less than 150 mm Hg, whichever came first. 

Results

 A total of 126 patients were randomized (60 to the tocilizumab group; 66 to the control group). The median (interquartile range) age was 60.0 (53.0-72.0) years, and the majority of patients were male (77 of 126, 61.1%). Three patients withdrew from the study, leaving 123 patients available for the intention-to-treat analyses. Seventeen patients of 60 (28.3%) in the tocilizumab arm and 17 of 63 (27.0%) in the standard care group showed clinical worsening within 14 days since randomization (rate ratio, 1.05; 95% CI, 0.59-1.86). Two patients in the experimental group and 1 in the control group died before 30 days from randomization, and 6 and 5 patients were intubated in the 2 groups, respectively. The trial was prematurely interrupted after an interim analysis for futility. 

Conclusions and Relevance

 In this randomized clinical trial of hospitalized adult patients with COVID-19 pneumonia and Pao₂/Fio₂ratio between 200 and 300 mm Hg who received tocilizumab, no benefit on disease progression was observed compared with standard care. Further blinded, placebo-controlled randomized clinical trials are needed to confirm the results and to evaluate possible applications of tocilizumab in different stages of the disease. 

Trial Registration

 ClinicalTrials.gov Identifier:NCT04346355; EudraCT Identifier:2020-001386-37

Abstract Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is a rare inflammatory disease of unknown cause. 30% of patients have anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA) specific for myeloperoxidase (MPO). Here, we describe a genome-wide association study in 676 EGPA cases and 6809 controls, that identifies 4 EGPA-associated loci through conventional case-control analysis, and 4 additional associations through a conditional false discovery rate approach. Many variants are also associated with asthma and six are associated with eosinophil count in the general population. Through Mendelian randomisation, we show that a primary tendency to eosinophilia contributes to EGPA susceptibility. Stratification by ANCA reveals that EGPA comprises two genetically and clinically distinct syndromes. MPO+ ANCA EGPA is an eosinophilic autoimmune disease sharing certain clinical features and an HLA-DQ association with MPO+ ANCA-associated vasculitis, while ANCA-negative EGPA may instead have a mucosal/barrier dysfunction origin. Four candidate genes are targets of therapies in development, supporting their exploration in EGPA.

Background:

 Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (EGPA) is an ANCA-associated vasculitis (AAV) characterized by hypereosinophilic asthma with vasculitis manifestations. The incidence of EGPA ranges between 0.5 and 4.2 cases per million inhabitants per year and its prevalence is between 2 and 30.4 cases per million inhabitants. Further, an increasing annual incidence rate of overall AAV has been reported. No data about the epidemiology of EGPA in Italy are available. 

Objectives:

 To estimate the prevalence and the incidence of EGPA in a region of Northern Italy over 32 years (from January 1991 to December 2022) and the trends in incidence rates in the last two decades. 

Methods:

 This population-based study was conducted in a region of Northern Italy with 529,000 inhabitants. The observation period went from January 1991 to December 2022. 6 sources were used to ascertain cases: the outpatient clinical records of the vasculitis and asthma clinics, the database of the centralized laboratory searching for positive ANCA results, the drug prescription database searching for patients receiving IL5 inhibitors, the hospital discharge database (ICD-9 codes), and the centralized registry for rare diseases, which was created to identify all patients with rare diseases, including EGPA, to exempt patients from payment of disease-related medical costs. Two clinicians reviewed all the identified cases. Only patients with a final diagnosis of EGPA satisfying the 2022 ACR/EULAR classification criteria were included. A capture-recapture model was built to estimate EGPA prevalence at 1/1/2023 and incidence in the study period. Based on the overlap of different sets, the analysis permits the estimate of the cases not captured by any source. The best estimate was obtained by selecting the log-linear model providing the best compromise between the least interaction terms and the highest adequacy as measured by the likelihood ratio statistics (Akaike's information criterion [AIC], Bayesian information criterion [BIC]). To assess whether incidence rates increased over time, capture-recapture analyses were also conducted in two periods (2001-2011; 2012-2022). Cases diagnosed before 2001 were excluded due to the unavailability of the sources. 

Results:

 40 cases with a final diagnosis of EGPA satisfying the 2022 ACR/EULAR classification criteria were identified in the study period and were included. Clinical features are reported in Table 1. The mean age at diagnosis was 55 years. 4 patients deceased during the study period. Among the 36 prevalent cases, 8 (22.2%) were derived from a single source, 7 (19.4%) from two, 9 (25%) from three, 10 (27.8%) from four and 2 (5.6%) from five sources. The best fitting capture-recapture model included only the interaction between the drug and ANCA databases, and the discharge diagnosis codes and rare diseases registry (Figure 1). According to the model, the prevalence at January 1^st, 2023 was 68 cases per million inhabitants, and 0 missed cases (95%CI 0-4, AIC -2.46, BIC -2.35). The overall crude annual incidence was 3.1 per million inhabitants. 15 and 22 cases occurred in the 2001-2011 and 2012-2022 periods respectively; capture-recapture models estimated 0 missed cases (95% CI 0-3) in both periods. Age and sex standardized incidence rates were 2.83 (95% CI 1.39-4.27) and 3.59 (95% CI 2.08-5.09) per million inhabitants per year, respectively. 

Conclusion:

 EGPA is a rare disease. In line with other studies, we observed a significant increase in the incidence of the disease in the last 20 years. Capture-recapture analysis suggests a small, if any, loss of cases, indicating that routinely collected data sources allow to accurately identify incident and prevalent cases.REFERENCES: NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Background:

 Giant cell arteritis (GCA) represents the most common form of aortitis in individuals >50 years old. Aortic dilation has been reported both in the early and late course of GCA, and patients with GCA who develop aortic dilation have an increased mortality. Patients with early aortic FDG uptake at PET/CT seem at higher risk of late aortic complications, but consistent predictors of aortic dilation are lacking. 

Objectives:

 To evaluate aortic involvement (inflammation/dilation) and predictors of aortic dilatation in a longitudinally followed cohort of patients with newly diagnosed GCA. 

Methods:

 This was a retrospective study on prospectively collected data of consecutive patients diagnosed with GCA in two European centers. Patients older than 50 years, with a new diagnosis of GCA confirmed by temporal artery biopsy or imaging, who underwent thoracic aortic imaging at diagnosis and after at least 6 months of follow-up were included. All imaging studies were reviewed by radiologists and nuclear medicine physicians at the two study centers. Circumferential wall thickening with or without contrast enhancement on CT and MRI was considered evidence of inflammation (aortitis). Increased FDG uptake ≥ 2 on PET/CT in the aorta was deemed consistent with inflammation (aortitis). CT and MRI of the aorta were reconstructed in a plane perpendicular to the flow of blood to obtain measurements of aortic caliber. Aortic dilation was defined by a diameter >40 mm in the ascending aorta, ≥40 mm in the thoracic descending aorta and ≥30 mm in the abdominal aorta. 

Results:

 A total of 157 patients were included. Baseline features are reported in Table 1. At diagnosis, 43 (27.4%) patients underwent aortic MRI, and 114 (72.6%) PET/CT. Aortitis was present in 92 (58.6%) patients, and aortic dilation in 31 (19.7%). Aortitis was present in 70.3% of PET/CT and 32.6% of MRI, p<0.0001, and aortic dilation in 22.7% and 14% respectively, p=0.420. Compared with those without, patients with aortitis had higher baseline aortic diameters [mean (SD) ascending aorta 3.74 (0.45) vs 3.62 (0.39) cm, p=0.090; mean (SD) aortic arch 3.13 (0.38) vs 2.95 (0.37) cm, p=0.005; mean (SD) descending aorta 2.99 (0.39) vs 2.81 (0.31) cm, p=0.008; mean (SD) suprarenal aorta 2.40 (0.33) vs 2.23 (0.28) cm, p=0.001]. At univariate logistic regression analysis, significant predictors of baseline aortic dilation were male sex [OR 5.37 (95% CI 2.33 to 12.40)], fever [OR 2.02 (95% CI 0.90 to 4.55)], hypercholesterolemia [OR 0.35 (95% CI 0.13 to 0.90)], and aortitis [OR 2.56 (95% CI 1.02 to 6.42)]. At multivariate analysis, predictors of aortic dilation were aortitis [OR 3.65 (95% CI 1.25 to 10.71)] and male sex [OR 8.33 (95% CI 3.13 to 22.18)]. Median (Q1, Q3) time between baseline and follow-up aortic imaging was 30 (17, 69.5) months. At last imaging 53 (33.8%) patients underwent aortic MRI, 74 (47.1%) PET/CT and 30 (19.1%) CT angiography. There was a significant increase in aortic diameters between the first and last imaging [mean change (95% CI) 1.1 (0.6 to 1.6) mm at the ascending aorta, p<0.0001; 0.9 (0.6 to 1.2) mm at the aortic arch, p<0.0001; 0.9 (0.4 to 1.4) mm at the descending aorta, p<0.0001; 0.2 (-0,003 to 0.4) mm at the suprarenal aorta, p=0.099]. The mean (SD) annual growth rate was 0.31 (1.73) mm/year in the ascending aorta, 0.26 (0.95) mm/year in the aortic arch, 0.29 (1.95) mm/year in the descending aorta and 0.09 (1.39) mm/year in the suprarenal aorta, without differences between patients with and without baseline aortitis. At follow-up imaging, 12 (9.8%) patients developed a new aortic aneurysm. Cox proportional hazards regression analysis did not show a significantly higher risk for incident aortic aneurysms in patients with baseline aortitis (sex- and age-adjusted HR 1.65 (95% CI 0.59 to 5.62). 

Conclusion:

 Aortitis and aortic dilation were common findings in patients with newly diagnosed GCA, and baseline aortitis was associated with higher aortic diameters. Significant increase in aortic diameters was observed during the study follow-up. These data confirm that patients with GCA need to be screened for aortic dilation. However, the best screening modality and timing remain unclear.REFERENCES: NIL. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 Chiara Marvisi: None declared, Konstanze V. Guggenberger: None declared, Caterina Ricordi: None declared, Rudolf A. Werner: None declared, Giulia Besutti: None declared, Sebastian E. Serfling: None declared, Roberto Farì: None declared, Matthias Fröhlich: None declared, Rexhep Durmo: None declared, Michael Gernert: None declared, Lucia Spaggiari: None declared, Annibale Versari: None declared, Pierpaolo Pattacini: None declared, Carlo Salvarani: None declared, Marc Schmalzing BMS, Novartis, AbbVie, AstraZeneca, Chugai/Roche, Janssen-Cilag, Gilead, Boehringer/Ingelheim, Mylan, onkowissen.de, Galapagos, EUSA-Pharma, Novartis, AbbVie, AstraZeneca, Chugai/Roche, Janssen-Cilag, Gilead, Boehringer/Ingelheim, Mylan, onkowissen.de, Galapagos, EUSA-Pharma, Hexal/Sandoz, Amgen, medac, Lilly, UCB, Chugai, Novartis, Francesco Muratore: None declared, Torsten Bley BioTel Research, Bracco, Chugai, Guerbet, Roche, Novartis, Siemens Healthineers, BioTel Research, Bracco, Chugai, Guerbet, Roche, Novartis, Siemens Healthineers, Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Siemens Healthineers.

Giant cell arteritis (GCA) is a common vasculitis affecting patients aged 50 and older. GCA leads to chronic inflammation of large/medium-sized vessel walls with complications such as permanent vision loss and risk of stroke and aortic aneurysms. Early diagnosis is crucial and relies on temporal artery biopsy (TAB) and ultrasound imaging of temporal and axillary arteries. However, these methods have limitations. Serum biomarkers as autoantibodies have been reported but with inconclusive data for their use in the clinical setting. Additionally, C-reactive protein and erythrocyte sedimentation rate are non-specific and limited in reflecting disease activity, particularly in patients treated with IL-6 inhibitors. This study aimed to identify serum autoantibodies as new diagnostic biomarkers for GCA using a human protein array.

Background:

 Temporal artery biopsy (TAB) nowadays is still the gold-standard for the diagnosis of giant cell arteritis (GCA). Different patterns of vessels' wall inflammation have been described and media inflammation seems to persist in some patients in clinical remission notwithstanding long-term glucocorticoids (GCs) therapy[1]. Tocilizumab (TCZ) is the most efficacious steroid-sparing agent used in both relapsing and new-onset GCA, but the optimal treatment duration remains unknown. In clinical practice, evaluation of disease activity with TCZ treatment is partially invalidated by the fact that inflammatory markers, particularly C-reactive protein (CRP), are affected by the biologic activity of the drug itself and commonly test negative. 

Objectives:

 To assess the residual degree of vessel inflammation in GCA patients treated with TCZ, in addition to GCs, by mean of repeating histological evaluation of the temporal artery and large vessel imaging, along with the clinical evaluation. 

Methods:

 We performed a second biopsy in a single cohort of GCA patients treated with GCs and TCZ, who were followed prospectively between December 2017 and December 2022. At baseline TAB and positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) were performed in all patients. All patients were started on GCs and TCZ was added on physician's discretion. The second biopsies were performed by the same vascular surgeon in the contralateral temporal artery with respect to the already biopsied one after a minimum TCZ treatment duration of 6 months. PET/CT scans were also repeated at the time of the second biopsy. All the histological samples were reviewed by a single pathologist and classified into 4 patterns: transmural inflammation (TMI), inflammation limited to adventitia (ILA), vasa vasorum vasculitis (VVV), and small vessel vasculitis (SVV). PET/CT showing vascular fluorodeoxyglucose (FDG) uptake ≥2 according to the Meller scale in at least one vascular district was considered consistent with active vasculitis. Clinical active disease was defined as one or more of the following: recurrence of signs or symptoms of GCA or polymyalgia rheumatica; CRP >10 mg/L, or erythrocyte sedimentation rate (ESR) > 40 mm/h if these were considered by the investigator to be due to GCA; the necessity for introduction or increase in GCs dose. 

Results:

 13 GCA biopsy-positive patients were included. Baseline clinical features are reported in Table 1. The histopathological patterns at first and second biopsies are shown in Figure 1. 9/13 (69.2%) patients showed active large vessel vasculitis (LVV) at baseline. TCZ was introduced from disease onset in 3/13 (23.1%) patients, and in 10/13 (76.9%) at relapse. At second biopsy, the median (IQR) disease duration was 3.7 (2.2-4.3) years. The median (IQR) treatment with TCZ was 2.4 (1.2-3.9) years, and 10/13 (76.9%) patients were still on low doses of GCs. A total of 5/13 (38.5%) TABs still presented an inflammatory infiltrate at the second biopsy. 4/9 (44.4%) with TMI at first biopsy still had some form of inflammation at second biopsy: 2 (22.2%) ILA, 1 (11.1%) VVV, and 1 (11.1%) persistent TMI. 1/3 (66.7%) patient with ILA at first biopsy presented SVV at second one. PET/CT was repeated in 9/13 (69.2%) patients; 1/9 (11.1%) was consistent with active LVV. 3/13 (23.1%) patients were considered clinically active at second TAB: of those only the patient with persistent TMI, also showed an active PET/CT. 

Conclusion:

 Our data suggest that despite treatment with TCZ some inflammation may persist at TAB. The clinical relevance of inflammatory infiltrates other than TMI is still debated, however they might indicate different stages of the disease course. Further molecular studies and larger cohort studies may clarify the clinical significance of our observation. 

REFERENCES:

 [1] Cavazza A, et al. Am J Surg Pathol. 2014 Oct;38:1360-70. 

Acknowledgements:

 NIL. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

Background:

 GCA is a critically ischemic disease with protean manifestations that require urgent diagnosis and treatment. It is vital to make a secure diagnosis urgently, not only to confirm GCA but also to exclude GCA mimics. The Southend GCA Probability Score (SGCAPS) stratifies patients into low, intermediate, and high-risk categories based on demographics, symptoms, physical signs, and C-reactive protein levels in the blood[1,2]. EULAR recommendations advocate ultrasonography as the first investigation for suspected GCA[3]. 

Objectives:

 We developed a GCA prediction tool that sequentially combines clinical assessment, as determined by the SGCAPS, with the results of quantitative ultrasonography. 

Methods:

 HAS GCA (IRAS#264294) is a prospective, European multi-centre, inception cohort study. The final clinical diagnosis was established at six months. SGCAPS and quantitative ultrasonography of temporal and axillary arteries, i.e. Halo count^[4], Halo Score[4], OMERACT GCA Score (OGUS)[5], were performed at diagnosis. Prediction models for GCA diagnosis were developed by multivariable logistic regression analysis with SGCAPS and each of the three ultrasonographic scores as predicting variables. Intraclass correlation coefficients for inter- and intra-rater reliability were obtained in a separate patient-based reliability exercise with 5 patients and 5 observers. 

Results:

 229 unselected consecutive patients with suspected new-onset GCA were referred to fast-track clinics: 84 GCA versus 145 GCA mimics (controls) were recruited. SGCAPS and all three ultrasonographic scores discriminated well between GCA and non-GCA patients. SGCAPS was higher in GCA vs non-GCA, confirmed by the ROC analysis with an AUC of 0.918. the number of patients with confirmed GCA at 6 months was 0 (0%) in low-risk (LRC), 17 (24%) in intermediate (IRC) and 67 (74%) in high-risk (HRC) patients (Figure 1). A reliability exercise showed that the inter-rater and intra-rater reliability was high for all three ultrasonographic scores. The prediction model combining SGCAPS with the Halo count, termed HAS-GCA Score, was the most accurate model, with a C statistic of 0.969 (95%CI 0.952 to 0.990). The HAS-GCA Score could classify 169/229 (74%) patients into either the low or high-probability groups, with misclassification observed in 2/105 (2%) and 2/64 (3%) of these patients, respectively (Figure 2). A nomogram was created to easily apply the score in daily practice. 

Conclusion:

 A prediction tool for GCA (HAS-GCA score), combining SGCAPS and the Halo count, reliably confirms/excludes GCA from GCA mimics in fast-track clinics. These findings require confirmation in an independent, multi-centre study. 

REFERENCES:

 [1] Laskou et al. Clin Exp Rheumatol 2019. [2] Sebastian et al. RMD Open 2020. [3] Dejaco et al. ARD 2023. [4] Van Der Geest et al. ARD 2020. [5] Dejaco et al. ARD 2022. 

Acknowledgements:

 We thank Dr. Suzanne Arends for her statistical advice on the logistic regression bootstrapping and reliability analyses. We thank Fiona Coath for her initial involvement in the study design and participation in the reliability exercise. We thank Abdul Kayani and Mohammad Tariq for their clinical support. We thank Sue Inness and Jo Jackson for their advice on the study design. 

Disclosure of Interests:

 Alwin Sebastian: None declared, Kornelis van der Geest Roche, AbbVie, Alessandro Tomelleri: None declared, Pierluigi Macchioni: None declared, Giulia Klinowski: None declared, Carlo Salvarani: None declared, Diana Prieto-Peña Lilly, Novartis, AbbVie, Amgen, Merck Sharp & Dohme, Edoardo Conticini GSK and Chiesi., Muhammad Khurshid: None declared, Lorenzo Dagna: None declared, Elisabeth Brouwer Mark, Bhaskar Dasgupta Novartis, Abbvie, Sanofi.