Abstract Background Inhibition of kinases is the ever-expanding therapeutic approach to various types of cancer. Typically, assessment of the treatment response is accomplished by standard, volumetric imaging procedures, performed weeks to months after the onset of treatment, given the predominantly cytostatic nature of the kinase inhibitors, at least when used as single agents. Therefore, there is a great clinical need to develop new monitoring approaches to detect the response to kinase inhibition much more promptly. Noninvasive 1 H magnetic resonance spectroscopy (MRS) can measure in vitro and in vivo concentration of key metabolites which may potentially serve as biomarkers of response to kinase inhibition. Methods We employed mantle cell lymphoma (MCL) cell lines demonstrating markedly diverse sensitivity of inhibition of Bruton’s tyrosine kinase (BTK) regarding their growth and studied in-depth effects of the inhibition on various aspects of cell metabolism including metabolite synthesis using metabolomics, glucose and oxidative metabolism by Seahorse XF technology, and concentration of index metabolites lactate, alanine, total choline and taurine by 1 H MRS. Results Effective BTK inhibition profoundly suppressed key cell metabolic pathways, foremost pyrimidine and purine synthesis, the citrate (TCA) cycle, glycolysis, and pyruvate and glutamine/alanine metabolism. It also inhibited glycolysis and amino acid-related oxidative metabolism. Finally, it profoundly and quickly decreased concentration of lactate (a product of mainly glycolysis) and alanine (an indicator of amino acid metabolism) and, less universally total choline both in vitro and in vivo, in the MCL xenotransplant model. The decrease correlated directly with the degree of inhibition of lymphoma cell expansion and tumor growth. Conclusions Our results indicate that BTK inhibition exerts a broad and profound suppressive effect on cell metabolism and that the affected index metabolites such as lactate, alanine may serve as early, sensitive, and reliable biomarkers of inhibition in lymphoma patients detectable by noninvasive MRS-based imaging method. This kind of imaging-based detection may also be applicable to other kinase inhibitors, as well as diverse lymphoid and non-lymphoid malignancies.

Motivation: We use 1H/31P MRS to monitor the metabolic effects of dabrafenib therapy in four human melanoma models, an FDA-approved treatment for late-stage melanoma. Goal(s): Differences in relative levels of metabolites and bioenergetics between four melanoma models may produce differential therapeutic responses to BRAF inhibitors. Approach: Intratumor variations of lactate, alanine, and bioenergetics (β-NTP/Pi) measured by in-vivo and in-vitro 1H/31P MRS have the potential to become early and sensitive biomarkers of dabrafenib inhibition therapy in melanoma. Results: Changes in lactate, alanine, and bioenergetics response to targeted dabrafenib inhibitor therapy occur rapidly and are connected to the following tumor response. Impact: Dabrafenib blocks cell division by inhibiting the hyperactive BRAF protein. Differences in the predominance of metabolites (Lactate and Alanine) and bioenergetics may explain dabrafenib therapeutic responses in DB-1/WM983B (Sensitive mutant type), WM983BR (Resistant mutant type), and WM3918 (Wild type).

Motivation: The current approaches to assess Bruton’s kinase inhibitor (BTK) therapeutic effects in cancer are not ideal. Goal(s): Employing metabolic imaging, we evaluated the mode of action of ibrutinib (IBR), a BTK inhibitor, in mantle cell lymphoma (MCL) cells and xenografts. Approach: Our approach using 1H MRS demonstrated that, in sensitive MCL models, IBR significantly impacted critical metabolic pathways, including glycolysis, glutaminolysis, and phospholipid metabolism, but had far less of an impact on IBR-poorly responsive cells. Results: Changes in 1H MRS detectable lactate, alanine, and choline concentrations on various MCL models emerged as promising biomarkers of response or resistance to IBR. Impact: Decreased intra-tumoral concentrations of lactate, alanine, and choline measured by 1H MRS during treatment can potentially become early and sensitive biomarkers of BTK inhibition in MCL and, likely, other lymphoma treatments.

Motivation: When prostate cancer is treated with external beam radiation therapy (RT) with doses up to 78 Gy, gastrointestinal and genitourinary toxicities are often observed. Goal(s): Tumor sensitization by mito-lonidamine (mito-LND) will lower RT doses reducing the risk of adverse effects. Approach: The effects were assessed in vitro and in vivo in prostate cancer models using Seahorse, 1H and 31P MRS respectively. Results: Our findings showed a sustained and tumor-selective decrease in intracellular pH, bioenergetics, oxygen consumption rate and lactate. Selective tumor acidification, deenergization and oxygenation induced by mito-LND may improve the radiation response in prostate cancer. Impact: Exploiting the modulation of tumor metabolism and microenvironment for improving therapeutic efficacy of radiation therapy (RT) in early stage prostate cancer will lead to improved outcomes in prostate cancer patients.

Motivation: Our incentive is to validate the clinical translation of the nicotinamide adenine dinucleotide (NAD) indices as biomarkers in aging and neurodegenerative diseases in clinically accessible 1.5T MR scanners. Goal(s): We aimed to demonstrate the feasibility of the noninvasive assessment of the NAD indices in the human brain using 31P magnetic resonance spectroscopic imaging at 1.5 T. Approach: We used advanced data processing, including principal component analysis, and performed simulations to support quantifying the brain NAD indices using low magnetic fields. Results: Our results demonstrate that total NAD is reliably measured under our conditions, making it a potential metabolic biomarker for aging and neurodegeneration. Impact: Brain nicotinamide adenine dinucleotide is a potential biomarker and therapeutic target in aging and neurodegeneration. Its noninvasive measurement by 31P magnetic resonance spectroscopic imaging on highly accessible 1.5T clinical scanners will facilitate its biomarker development and treatment utility.

Motivation: We address the critical problem of the low signal-to-noise ratio (SNR) of in vivo MR spectroscopic imaging (MRSI) at 1.5 tesla using principal component analysis (PCA). Goal(s): We seek to improve the translatability of MRSI acquired in 1.5T clinical scanners by improving data visualization using PCA reconstruction (PCAR). Approach: We initially corrected for spectral phase and frequency variations in multivolume 31P and 1H MRSI data noninvasively acquired at 1.5 T from human subjects and subsequently used PCAR. Results: We validate the improvement of the MRSI data after PCAR by demonstrating signals that were not distinguishable in the original datasets. Impact: Principal component analysis reconstruction (PCAR) improves the accuracy to assess spectral signals from multivolume 31P and 1H MR spectroscopic imaging data acquired on highly accessible 1.5T clinical scanners, increasing their potential to become noninvasive metabolic biomarkers of human diseases.

Radiation therapy (RT) is the cornerstone treatment for prostate cancer; however, it frequently induces gastrointestinal and genitourinary toxicities that substantially diminish the patients’ quality of life. While many individuals experience transient side effects, a subset endures persistent, long-term complications. A promising strategy to mitigate these toxicities involves enhancing tumor radiosensitivity, potentially allowing for lower radiation doses. In this context, mito-lonidamine (Mito-LND), an antineoplastic agent targeting the mitochondrial electron transport chain’s complexes I and II, emerges as a potential radiosensitizer. This study investigated Mito-LND’s capacity to augment RT efficacy and reduce adverse effects through comprehensive in vitro and in vivo assessments using hormone-sensitive and hormone-refractory prostate cancer models. Employing a Seahorse analysis and 1H/31P magnetic resonance spectroscopy (MRS), we observed that Mito-LND selectively suppressed lactate production, decreased intracellular pH, and reduced bioenergetics and oxygen consumption levels within tumor cells. These findings suggest that Mito-LND remodels the tumor microenvironment by inducing acidification, metabolic de-energization, and enhanced oxygenation, thereby sensitizing tumors to RT. Our results underscore the potential of Mito-LND as a therapeutic adjunct in RT to improve patient outcomes and reduce radiation-associated toxicities in early-stage prostate cancer.