Summary Foxp3+ regulatory T cells (Tregs) are capable suppressors of aberrant self-reactivity. However, TCR affinity and specificities that support Treg function, and how these compare to autoimmune T cells remain unresolved. In this study, we used antigen agnostic and epitope-focused analyses to compare TCR repertoires of regulatory and effector T cells that spontaneously infiltrate pancreatic islets of non-obese diabetic mice. We show that effector and regulatory T cell-derived TCRs possess similar wide-ranging reactivity for self-antigen. Treg-derived TCRs varied in their capacity to confer optimal protective function, and Treg suppressive capacity was in part determined by effector TCR affinity. Interestingly, when expressing the same TCR, Tregs showed higher Nur77-GFP expression than Teffs, suggesting Treg-intrinsic ability to compete for antigen. Our findings provide a new insight into TCR-dependent and independent mechanisms that regulate Treg function and indicate a TCR-intrinsic insufficiency in tissue-specific Tregs that may contribute to the pathogenesis of type 1 diabetes.

Mutation in oncogene KRas plays a crucial role in the occurrence and progression of numerous malignant tumors. Malignancy involves changes in cell mechanics for extensive cellular deformation during metastatic dissemination. We hypothesize that oncogene KRas mutations are intrinsic to alterations in cellular mechanics that promote malignant tumor generation and progression. Here, we demonstrate the use of optical tweezers coupled with a confocal fluorescence imaging system and gene interference technique to reveal that the mutant KRas protein can be transported between homogeneous and heterogeneous tumor cells by tunneling nanotubes (TNTs), resulting in a significant reduction of membrane tension and acceleration of membrane phospholipid flow in the recipient cells. Simultaneously, the changes in membrane mechanical properties of the tumor cells also enhance the metastatic and invasive ability of the tumors, which further contribute to the deterioration of the tumors. This finding helps to clarify the association between oncogene mutations and changes in the mechanical properties of tumor cells, which provides a theoretical basis for the development of cancer treatment strategies. STATEMENT OF SIGNIFICANCE: Here, we present a laser confocal fluorescence system integrated with optical tweezers to observe the transfer of mutant KRas

Abstract BMI1 polycomb ring finger proto-oncogene (BMI1) is involved in the pathogenesis of different cancers, including acute myeloid leukemia (AML). However, the role of the circular RNA of BMI1 (circBMI1) has not been studied. Our study aimed to investigate the role and mechanism of circBMI1 in AML. circBMI1 was significantly decreased in bone marrow mononuclear cells aspirated from patients with AML. Receiver operating characteristic curve analysis showed that circBMI1 could distinguish patients with AML from controls. By overexpressing and knocking down circBMI1 in HL-60 cells, we found that circBMI1 inhibited cell proliferation, promoted apoptosis, and increased chemotherapeutic drug sensitivity in AML. Experiments using severe combined immune-deficient mice and circBMI1 transgenic mice showed that mice with circBMI1 overexpression had lower white blood cell counts, which suggested less severe AML invasion. RNA immunoprecipitation and dual-luciferase reporter assay revealed binding sites among circBMI1, miR-338-5p, and inhibitor of DNA-binding protein 4 (ID4). Rescue experiments proved that circBMI1 inhibited AML progression by binding to miR-338-5p, which affected the expression of ID4. By coculturing exosomes extracted from circBMI1-HL-60 and small interfering circBMI1-HL-60 cells with HL-60 cells, we found that exosomes from circBMI1-HL-60 cells showed tumor-suppressive effects, namely inhibiting HL-60 proliferation, promoting apoptosis, and increasing chemotherapeutic drug sensitivity. Exosomes from small interfering circBMI1-HL-60 cells showed the opposite effects. circBMI1 may act as an exosome-dependent tumor inhibitor. circBMI1, a potential biomarker for clinical diagnosis, acts as a tumor suppressor in AML by regulating miR-338-5p/ID4 and might affect the pathogenesis of AML by exosome secretion.