BACKGROUND AND OBJECTIVES: Complicated vascular anomalies have limited therapeutic options and cause significant morbidity and mortality. This Phase II trial enrolled patients with complicated vascular anomalies to determine the efficacy and safety of treatment with sirolimus for 12 courses; each course was defined as 28 days. METHODS: Treatment consisted of a continuous dosing schedule of oral sirolimus starting at 0.8 mg/m2 per dose twice daily, with pharmacokinetic-guided target serum trough levels of 10 to 15 ng/mL. The primary outcomes were responsiveness to sirolimus by the end of course 6 (evaluated according to functional impairment score, quality of life, and radiologic assessment) and the incidence of toxicities and/or infection-related deaths. RESULTS: Sixty-one patients were enrolled; 57 patients were evaluable for efficacy at the end of course 6, and 53 were evaluable at the end of course 12. No patient had a complete response at the end of course 6 or 12 as anticipated. At the end of course 6, a total of 47 patients had a partial response, 3 patients had stable disease, and 7 patients had progressive disease. Two patients were taken off of study medicine secondary to persistent adverse effects. Grade 3 and higher toxicities attributable to sirolimus included blood/bone marrow toxicity in 27% of patients, gastrointestinal toxicity in 3%, and metabolic/laboratory toxicity in 3%. No toxicity-related deaths occurred. CONCLUSIONS: Sirolimus was efficacious and well tolerated in these study patients with complicated vascular anomalies. Clinical activity was reported in the majority of the disorders.

Tacrolimus is the mainstay immunosuppressant drug used after solid organ and hematopoietic stem cell transplantation. Individuals who express CYP3A5 (extensive and intermediate metabolizers) generally have decreased dose‐adjusted trough concentrations of tacrolimus as compared with those who are CYP3A5 nonexpressers (poor metabolizers), possibly delaying achievement of target blood concentrations. We summarize evidence from the published literature supporting this association and provide dosing recommendations for tacrolimus based on CYP3A5 genotype when known (updates at www.pharmgkb.org ).

As more research studies incorporate next-generation sequencing (including whole-genome or whole-exome sequencing), investigators and institutional review boards face difficult questions regarding which genomic results to return to research participants and how. An American College of Medical Genetics and Genomics 2013 policy paper suggesting that pathogenic mutations in 56 specified genes should be returned in the clinical setting has raised the question of whether comparable recommendations should be considered in research settings. The Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network are multisite research programs that aim to develop practical strategies for addressing questions concerning the return of results in genomic research. CSER and eMERGE committees have identified areas of consensus regarding the return of genomic results to research participants. In most circumstances, if results meet an actionability threshold for return and the research participant has consented to return, genomic results, along with referral for appropriate clinical follow-up, should be offered to participants. However, participants have a right to decline the receipt of genomic results, even when doing so might be viewed as a threat to the participants' health. Research investigators should be prepared to return research results and incidental findings discovered in the course of their research and meeting an actionability threshold, but they have no ethical obligation to actively search for such results. These positions are consistent with the recognition that clinical research is distinct from medical care in both its aims and its guiding moral principles.

We describe here the design and initial implementation of the eMERGE-PGx project. eMERGE-PGx, a partnership of the Electronic Medical Records and Genomics Network and the Pharmacogenomics Research Network, has three objectives: (i) to deploy PGRNseq, a next-generation sequencing platform assessing sequence variation in 84 proposed pharmacogenes, in nearly 9,000 patients likely to be prescribed drugs of interest in a 1- to 3-year time frame across several clinical sites; (ii) to integrate well-established clinically validated pharmacogenetic genotypes into the electronic health record with associated clinical decision support and to assess process and clinical outcomes of implementation; and (iii) to develop a repository of pharmacogenetic variants of unknown significance linked to a repository of electronic health record–based clinical phenotype data for ongoing pharmacogenomics discovery. We describe site-specific project implementation and anticipated products, including genetic variant and phenotype data repositories, novel variant association studies, clinical decision support modules, clinical and process outcomes, approaches to managing incidental findings, and patient and clinician education methods. Clinical Pharmacology & Therapeutics (2014); 96 4, 482–489. doi:10.1038/clpt.2014.137

We recently observed that dysregulation of the complement system may be involved in the pathogenesis of hematopoietic stem cell transplantation-associated thrombotic microangiopathy (HSCT-TMA). These findings suggest that the complement inhibitor eculizumab could be a therapeutic option for this severe HSCT complication with high mortality. However, the efficacy of eculizumab in children with HSCT-TMA and its dosing requirements are not known. We treated 6 children with severe HSCT-TMA using eculizumab and adjusted the dose to achieve a therapeutic level >99 μg/mL. HSCT-TMA resolved over time in 4 of 6 children after achieving therapeutic eculizumab levels and complete complement blockade, as measured by low total hemolytic complement activity (CH50). To achieve therapeutic drug levels and a clinical response, children with HSCT-TMA required higher doses or more frequent eculizumab infusions than currently recommended for children with atypical hemolytic uremic syndrome. Two critically ill patients failed to reach therapeutic eculizumab levels, even after dose escalation, and subsequently died. Our data indicate that eculizumab may be a therapeutic option for HSCT-TMA, but HSCT patients appear to require higher medication dosing than recommended for other conditions. We also observed that a CH50 level ≤ 4 complement activity enzyme units correlated with therapeutic eculizumab levels and clinical response, and therefore CH50 may be useful to guide eculizumab dosing in HSCT patients as drug level monitoring is not readily available.

Belatacept, a fusion protein immunosuppressant, may be removed by plasmapheresis (PP) in a clinically significant amount. Scenarios arise requiring concurrent PP in patients maintained on belatacept; however, clinical guidance for dosing remains an unmet need. We propose a supplemental dosing strategy of belatacept in the setting of PP. Kidney transplant (KT) recipients included received de novo belatacept as part of the BEST (Belatacept Early Steroid Withdrawal Trial) randomized controlled trial at the University of Cincinnati Medical Center or The Christ Hospital.1,2 During the trial, a belatacept supplemental dosing strategy was established for KT undergoing PP for cause. To evaluate this strategy, belatacept concentration measurements were retrospectively analyzed. Serum samples collected to test for donor-specific antibodies for cause and at prespecified time points were used for belatacept concentration measurement.3 Belatacept exposure was compared in KT recipients who did not receive supplemental belatacept and the subsequent KT recipients who were supplemented during PP. A 50% supplemental dose was given after every 2 PP sessions regardless of time post-KT. During the first month post-KT, a full dose was given upon PP series completion. The next dose was scheduled 28 ± 3 d later, rather than the original schedule before initiation of PP. For recipients >1 mo post-KT, if a dose was previously scheduled <7 d after the final PP session, a full dose was given after completion of PP with the next dose rescheduled for 28 ± 3 d later. If a dose was previously scheduled >7 d after the final PP session, a 50% supplemental dose was given after the final PP session and the previously established dosing schedule was continued. Belatacept individual pharmacokinetic profiles were generated with Bayesian estimation using MwPharm++ (Mediware, Prague, Czech Republic). A published population pharmacokinetic model was used as the Bayesian prior.4 Serum concentrations collected after PP events were compared with the model-based predicted profile. Seven KT recipients underwent PP during the study period (median 4 sessions, range 1–4). Three PP series were performed within the first month post-KT. Three recipients did not receive supplemental belatacept doses after PP before the guidance was established. Recipient demographics included 1 female and 6 males. Median age at the time of KT was 40 y (range 35–60 y). Median values for body mass index, height, and weight were 31.7 kg/m2 (range 20.0–36.5 kg/m2), 180.3 cm (range 152.4–188.0 cm), and 107.0 kg (range 46.5–114.3 kg), respectively. Patients undergoing PP within the first month post-KT had lower-than-predicted belatacept concentrations, especially if supplemental belatacept doses were not given (Figure 1A). In the 3 recipients who received PP within the first month of belatacept initiation, 5 post-PP concentrations were available from 2 patients. The mean observed/predicted concentrations was 47.8% (range 19.4%–86.2%). The impact of PP was not as pronounced for patients who underwent PP >1 mo post-KT and who received supplemental dosing (Figure 1B).FIGURE 1.: Belatacept pharmacokinetic profiles (A) Population and Bayesian-predicted belatacept concentration–time profiles (B) for 1 patient with no supplemental belatacept dose given after PP during the first month posttransplant. Population (C) and Bayesian-predicted belatacept concentration–time profiles (D) for 1 patient with empiric belatacept supplementation during and after PP >1 mo posttransplant. Bayesian estimations were performed using concentrations before the first PP.Administering half of the standard belatacept dose after every second PP session may mitigate the impact of PP, particularly after the initial 10 mg/kg dosing phase. Further studies specifically investigating the use of belatacept in patients undergoing PP therapy are warranted to validate these findings.