Abstract CD73, originally defined as a lymphocyte differentiation antigen, is thought to function as a cosignaling molecule on T lymphocytes and an adhesion molecule that is required for lymphocyte binding to endothelium. We show here that CD73 is widely expressed on many tumor cell lines and is upregulated in cancerous tissues. Because the ecto-5′-nucleotidase activity of CD73 catalyzes AMP breakdown to immunosuppressive adenosine, we hypothesized that CD73-generated adenosine prevents tumor destruction by inhibiting antitumor immunity. We confirmed this hypothesis by showing that combining tumor CD73 knockdown and tumor-specific T-cell transfer cured all tumor-bearing mice. In striking contrast, there was no therapeutic benefit of adoptive T-cell immunotherapy in mice bearing tumors without CD73 knockdown. Moreover, blockade of the A2A adenosine receptor with a selective antagonist also augmented the efficacy of adoptive T-cell therapy. These findings identify a potential mechanism for CD73-mediated tumor immune evasion and point to a novel cancer immunotherapy strategy by targeting the enzymatic activity of tumor CD73. Cancer Res; 70(6); 2245–55

Accurate prediction of Kirsten rat sarcoma (KRAS) mutation status is crucial for personalized treatment of advanced colorectal cancer patients. However, despite the excellent performance of deep learning models in certain aspects, they often overlook the synergistic promotion among multiple tasks and the consideration of both global and local information, which can significantly reduce prediction accuracy. To address these issues, this paper proposes an innovative method called the Multi-task Global-Local Collaborative Hybrid Network (CHNet) aimed at more accurately predicting patients' KRAS mutation status. CHNet consists of two branches that can extract global and local features from segmentation and classification tasks, respectively, and exchange complementary information to collaborate in executing these tasks. Within the two branches, we have designed a Channel-wise Hybrid Transformer (CHT) and a Spatial-wise Hybrid Transformer (SHT). These transformers integrate the advantages of both Transformer and CNN, employing cascaded hybrid attention and convolution to capture global and local information from the two tasks. Additionally, we have created an Adaptive Collaborative Attention (ACA) module to facilitate the collaborative fusion of segmentation and classification features through guidance. Furthermore, we introduce a novel Class Activation Map (CAM) loss to encourage CHNet to learn complementary information between the two tasks. We evaluate CHNet on the T2-weighted MRI dataset, and achieve an accuracy of 88.93% in KRAS mutation status prediction, which outperforms the performance of representative KRAS mutation status prediction methods. The results suggest that our CHNet can more accurately predict KRAS mutation status in patients via a multi-task collaborative facilitation and considering global-local information way, which can assist doctors in formulating more personalized treatment strategies for patients.

Abstract N 6 -acetyl- L -lysine residue is abundant in dietary protein but less is known about its potential influences on the diet-consumers. We herein report that KARS mediates intra- translational deposition of diet-derived N 6 -acetyl- L -lysine in nascent proteins to contribute the acetylome in cells. Acetylated dietary protein is a direct source of N 6 -acetyl- L -lysine that can widely and substantially contribute the acetylome in multiple organs of mice. By analyzing the co-crystal structure of Lysyl-tRNA synthetase (KARS) in complex with N 6 - acetyl- L -lysyl-AMP and pyrophosphate, together with in vitro biochemical assays, we learned that KARS can utilize N 6 -acetyl- L -lysine to produce N 6 -acetyl- L -lysyl-AMP and transfers the N 6 -acetyl- L -lysyl-moiety to lysine cognate tRNA to generate N 6 -acetyl- L - lysyl-tRNA, which introduces N 6 -acetyl- L -lysine into growing nascent polypeptide and intra-translationally results in protein acetylation. This undocumented protein modification mechanism is inherently different from post-translational modification (PTM) and termed as intra-translational modification (ITM). ITM can functionally mimic PTM mechanisms to deposit acetylation in histones to decondense chromatin. It can also modify PTM- inaccessible regions that are buried inside and functionally important to proteins. ITM is expected to extend the repertoire of acetylome and improve our understandings in protein modification modes in cells.

Abstract N 6 ‐acetyl‐ L ‐ lysine residue is abundant in dietary protein but little is known about its potential influences on the diet‐consumers. Herein, it is reported that Lysyl‐tRNA synthetase (KARS) mediates co‐translational deposition of diet‐derived N 6 ‐acetyl‐ L ‐lysine (AcK) in nascent proteins to contribute to the acetylome in cells. Acetylated dietary protein is a direct source of AcK that can widely and substantially regulate the acetylome in multiple organs of mice. By analyzing the mechanisms underlying AcK contributing to the acetylome in mammalian cells, it is found that KARS can utilize AcK as an alternative substrate to produce N 6 ‐acetyl‐ l ‐lysyl‐tRNA. The crystal structure of KARS in complex with AcK at 2.26 Å resolution shows that AcK shares the same substrate‐binding pocket as L ‐lysine, allowed by a sidechain flip of Tyr499. The generated N 6 ‐acetyl‐ L ‐lysyl‐tRNA introduces AcK into growing nascent polypeptide and results in protein acetylation, including the regions buried inside folded proteins that are post‐translational modification (PTM)‐inaccessible and functionally important. This undocumented protein modification mechanism is inherently different from PTM and termed as co‐translational modification (coTM). It is expected to extend the repertoire of acetylome and improve the understanding of protein modification mechanisms in cells.

This research seeks to examine the correlation between the triglyceride-glucose index and the hazard of all-cause and cardiovascular death in individuals with cardiovascular disease (CVD). By evaluating the index, we can better anticipate and assess the risk and prognosis of CVD patients, and provide precise and individualized guidance for clinical treatment and management. Demographic and clinical data of 2185 CVD patients from 10 cycles of the National Health and Nutrition Examination Survey database from 1999 to 2018 were extracted for analysis. Employed the 3-level quantile method to group data, and a multivariate Cox proportional hazard model along with subgroup analysis to study the correlation between index and both mortalities. Additionally, restricted cubic spline examination was employed to assess the correlation, aiming to enhance the comprehension of their interrelation. Over the course of an average post-observation duration of 89.5 months involving 2185 CVD individuals, 607 patients suffered from all-cause mortality and 313 patients suffered from CVD-related mortality. An inverted U-shaped correlation was identified through restricted cubic spline analysis. During the multivariate COX regression analysis, it was found that individuals in the T2 and T3 had a dramatically lower hazard of both mortalities as opposed to those in the T1. The results were overall consistent across subgroup analyses according to age, gender, race, body mass index, diabetes, and hypertension, the interaction between these characteristics and the index was not remarkable ( P > .05). Studies conducted on CVD individuals in the US have revealed a U-shaped correlation between triglyceride-glucose index and hazard of both all-cause and CVD-related death. However, further investigations are required to examine the particular function of index in forecasting the prognosis of CVD individuals. This will be helpful in accurately evaluating the risk and prognosis of CVD patients, and ultimately in developing more precise and personalized treatment and management strategies.