Although anti-HER2 therapy has made significant strides in reducing metastasis and relapse in HER2-positive breast cancer, resistance to agents like trastuzumab, pertuzumab, and lapatinib frequently develops in patients undergoing treatment. Previous studies suggest that the hyperactivation of the PI3K-AKT signaling pathway by PIK3CA/PTEN gene mutations is implicated in HER2 resistance. In this study, we introduce a novel PI3K-p110α Proteolysis TAargeting Chimera (PROTAC) that effectively inhibits the proliferation of breast cancer cells by degrading PI3K-p110α. When tested in two lapatinib-resistant cell lines, JIMT1 and MDA-MB-453, both of which harbor PIK3CA mutations, the PI3K PROTAC notably reduced cell proliferation and induced G1 phase cell cycle arrest. Importantly, even at very low concentrations, PI3K PROTAC restored sensitivity to lapatinib. Furthermore, the efficacy of PI3K PROTAC surpassed that of Alpelisib, a selective PI3K-p110α kinase inhibitor in clinic. The superior performance of PI3K PROTAC was also confirmed in lapatinib-resistant breast cancer xenograft tumors and patient-derived breast cancer organoids (PDOs). In conclusion, this study reveals that the novel PI3K PROTAC we synthesized could serve as an effective agent to overcome lapatinib resistance.

In the clinic, anti-tumor angiogenesis is commonly employed for treating recurrent, metastatic, drug-resistant triple-negative and advanced breast cancer. Our previous research revealed that the deubiquitinase STAMBPL1 enhances the stability of MKP-1, thereby promoting cisplatin resistance in breast cancer. In this study, we discovered that STAMBPL1 could upregulate the expression of the hypoxia-inducible factor HIF1α in breast cancer cells. Therefore, we investigated whether STAMBPL1 promotes tumor angiogenesis. We demonstrated that STAMBPL1 increased HIF1A transcription in a non-enzymatic manner, thereby activating the HIF1α/VEGFA signaling pathway to facilitate TNBC angiogenesis. Through RNA-seq analysis, we identified the transcription factor GRHL3 as a downstream target of STAMBPL1 that is responsible for mediating HIF1A transcription. Furthermore, we discovered that STAMBPL1 regulates GRHL3 transcription by interacting with the transcription factor FOXO1. These findings shed light on the role and mechanism of STAMBPL1 in the pathogenesis of breast cancer, offering novel targets and avenues for the treatment of triple-negative and advanced breast cancer.

Abstract Anti-tumor drug resistance is a challenge for human triple-negative breast cancer treatment. Our previous work demonstrated that TNFAIP2 activates RAC1 to promote triple-negative breast cancer cell proliferation and migration. However, the mechanism by which TNFAIP2 activates RAC1 is unknown. In this study, we found that TNFAIP2 interacts with IQGAP1 and Integrin β4. Integrin β4 activates RAC1 through TNFAIP2 and IQGAP1 and confers DNA damage-related drug resistance in triple-negative breast cancer. These results indicate that the Integrin β4/TNFAIP2/IQGAP1/RAC1 axis provides potential therapeutic targets to overcome DNA damage-related drug resistance in triple-negative breast cancer.

Abstract Angiogenesis is well known to play a critical role in breast cancer. We previously reported that TNFAIP2 activates Rac1 to promote triple-negative breast cancer (TNBC) cell proliferation, migration, and chemoresistance. However, the potential contribution of TNFAIP2 to tumor angiogenesis remains unknown. In this study, we demonstrated that TNFAIP2 promotes TNBC angiogenesis by activating the Rac1-ERK-AP1-HIF1α signaling axis. Under hypoxia, TNFAIP2 activates Rac1 and ERK sequentially. Following that, ERK activates the AP-1 (c-Jun/Fra1) transcription factor. By employing chromatin immunoprecipitation and luciferase reporter assays, we showed that AP-1 directly interacts with the HIF1α gene promoter, thereby enhancing its transcription. The combined application of ERK inhibitors, U0126 or trametinib, with the VEGFR inhibitor Apatinib, additively suppresses angiogenesis and tumor growth of HCC1806 in nude mice. These findings provide new therapeutic strategies for TNBC.