The Wellcome Trust Case Control Consortium (WTCCC) primary genome-wide association (GWA) scan1 on seven diseases, including the multifactorial autoimmune disease type 1 diabetes (T1D), shows associations at P < 5 × 10−7 between T1D and six chromosome regions: 12q24, 12q13, 16p13, 18p11, 12p13 and 4q27. Here, we attempted to validate these and six other top findings in 4,000 individuals with T1D, 5,000 controls and 2,997 family trios independent of the WTCCC study. We confirmed unequivocally the associations of 12q24, 12q13, 16p13 and 18p11 (Pfollow-up ≤ 1.35 × 10−9; Poverall ≤ 1.15 × 10−14), leaving eight regions with small effects or false-positive associations. We also obtained evidence for chromosome 18q22 (Poverall = 1.38 × 10−8) from a GWA study of nonsynonymous SNPs. Several regions, including 18q22 and 18p11, showed association with autoimmune thyroid disease. This study increases the number of T1D loci with compelling evidence from six to at least ten.

Importance

Controlling glycemia, blood pressure, and cholesterol is important for patients with diabetes. How best to achieve this goal is unknown.

Objective

To compare Roux-en-Y gastric bypass with lifestyle and intensive medical management to achieve control of comorbid risk factors.

Design, Setting, and Participants

A 12-month, 2-group unblinded randomized trial at 4 teaching hospitals in the United States and Taiwan involving 120 participants who had a hemoglobin A_1c (HbA_1c) level of 8.0% or higher, body mass index (BMI) between 30.0 and 39.9, C peptide level of more than 1.0 ng/mL, and type 2 diabetes for at least 6 months. The study began in April 2008.

Interventions

Lifestyle-intensive medical management intervention and Roux-en-Y gastric bypass surgery. Medications for hyperglycemia, hypertension, and dyslipidemia were prescribed according to protocol and surgical techniques that were standardized.

Main Outcomes and Measures

Composite goal of HbA_1c less than 7.0%, low-density lipoprotein cholesterol less than 100 mg/dL, and systolic blood pressure less than 130 mm Hg.

Results

All 120 patients received the intensive lifestyle-medical management protocol and 60 were randomly assigned to undergo Roux-en-Y gastric bypass. After 12-months, 28 participants (49%; 95% CI, 36%-63%) in the gastric bypass group and 11 (19%; 95% CI, 10%-32%) in the lifestyle-medical management group achieved the primary end points (odds ratio [OR], 4.8; 95% CI, 1.9-11.7). Participants in the gastric bypass group required 3.0 fewer medications (mean, 1.7 vs 4.8; 95% CI for the difference, 2.3-3.6) and lost 26.1% vs 7.9% of their initial body weigh compared with the lifestyle-medical management group (difference, 17.5%; 95% CI, 14.2%-20.7%). Regression analyses indicated that achieving the composite end point was primarily attributable to weight loss. There were 22 serious adverse events in the gastric bypass group, including 1 cardiovascular event, and 15 in the lifestyle-medical management group. There were 4 perioperative complications and 6 late postoperative complications. The gastric bypass group experienced more nutritional deficiency than the lifestyle-medical management group.

Conclusions and Relevance

In mild to moderately obese patients with type 2 diabetes, adding gastric bypass surgery to lifestyle and medical management was associated with a greater likelihood of achieving the composite goal. Potential benefits of adding gastric bypass surgery to the best lifestyle and medical management strategies of diabetes must be weighed against the risk of serious adverse events.

Trial Registration

clinicaltrials.gov Identifier: NCT00641251

In the genetic analysis of common, multifactorial diseases, such as type 1 diabetes, true positive irrefutable linkage and association results have been rare to date. Recently, it has been reported that a single nucleotide polymorphism (SNP), 1858C&gt;T, in the gene PTPN22, encoding Arg620Trp in the lymphoid protein tyrosine phosphatase (LYP), which has been shown to be a negative regulator of T-cell activation, is associated with an increased risk of type 1 diabetes. Here, we have replicated these findings in 1,388 type 1 diabetic families and in a collection of 1,599 case and 1,718 control subjects, confirming the association of the PTPN22 locus with type 1 diabetes (family-based relative risk (RR) 1.67 [95% CI 1.46–1.91], and case-control odds ratio (OR) 1.78 [95% CI 1.54–2.06]; overall P = 6.02 × 10−27). We also report evidence for an association of Trp620 with another autoimmune disorder, Graves’ disease, in 1,734 case and control subjects (P = 6.24 × 10−4; OR 1.43 [95% CI 1.17–1.76]). Taken together, these results indicate a more general association of the PTPN22 locus with autoimmune disease.

As part of an ongoing search for genes associated with type 1 diabetes (T1D), a common autoimmune disease, we tested the biological candidate gene IL2RA (CD25), which encodes a subunit (IL-2Rα) of the high-affinity interleukin-2 (IL-2) receptor complex. We employed a tag single-nucleotide polymorphism (tag SNP) approach in large T1D sample collections consisting of 7,457 cases and controls and 725 multiplex families. Tag SNPs were analyzed using a multilocus test to provide a regional test for association. We found strong statistical evidence in the case-control collection (P=6.5×10−8) for a T1D locus in the CD25 region of chromosome 10p15 and replicated the association in the family collection (P=7.3×10−3; combined P=1.3×10−10). These results illustrate the utility of tag SNPs in a chromosome-regional test of disease association and justify future fine mapping of the causal variant in the region. As part of an ongoing search for genes associated with type 1 diabetes (T1D), a common autoimmune disease, we tested the biological candidate gene IL2RA (CD25), which encodes a subunit (IL-2Rα) of the high-affinity interleukin-2 (IL-2) receptor complex. We employed a tag single-nucleotide polymorphism (tag SNP) approach in large T1D sample collections consisting of 7,457 cases and controls and 725 multiplex families. Tag SNPs were analyzed using a multilocus test to provide a regional test for association. We found strong statistical evidence in the case-control collection (P=6.5×10−8) for a T1D locus in the CD25 region of chromosome 10p15 and replicated the association in the family collection (P=7.3×10−3; combined P=1.3×10−10). These results illustrate the utility of tag SNPs in a chromosome-regional test of disease association and justify future fine mapping of the causal variant in the region.

The objective of the study was to assess changes in the presentation and diagnostic and radiological evaluation of patients with surgically confirmed insulinoma at the Mayo Clinic 1987-2007.A retrospective analysis of patients with insulinoma was conducted. Patients with prior gastric bypass were excluded.A total of 237 patients [135 women (57%)] were identified. Hypoglycemia was reported solely in the fasting state in 73%, the fasting and postprandial state in 21%, and exclusively postprandially in 6%. There was a predominance of men in the postprandial symptom group. Considering the period of study by quartile, outpatient evaluation increased from 35 to 83% and successful preoperative localization improved from 74 to 100% comparing the first to the fourth quartiles. Although the rates of localization by noninvasive techniques remained static at approximately 75%, the addition of invasive modalities has resulted in successful preoperative localization in all patients in the past 10 yr. The sensitivity and specificity of the established diagnostic criteria using insulin, C-peptide, proinsulin, beta-hydroxybutyrate, and glucose response to iv glucagon were greater than 90% and greater than 70%, respectively.Although fasting hypoglycemia is characteristic of patients with insulinoma, postprandial symptoms have been reported with increasing, albeit low, frequency. Trends in the evaluation and preoperative management include a shift to outpatient diagnostic testing, an emphasis on successful preoperative localization to avoid blind pancreatic exploration, and a validation of the diagnostic criteria for hyperinsulinemic hypoglycemia.

Importance

 The Roux-en-Y gastric bypass is effective in achieving established diabetes treatment targets, but durability is unknown. 

Objective

 To compare durability of Roux-en-Y gastric bypass added to intensive lifestyle and medical management in achieving diabetes control targets. 

Design, Setting, and Participants

 Observational follow-up of a randomized clinical trial at 4 sites in the United States and Taiwan, involving 120 participants who had a hemoglobin A_1c(HbA_1c) level of 8.0% or higher and a body mass index between 30.0 and 39.9 (enrolled between April 2008 and December 2011) were followed up for 5 years, ending in November 2016. 

Interventions

 Lifestyle-intensive medical management intervention based on the Diabetes Prevention Program and LookAHEAD trials for 2 years, with and without (60 participants each) Roux-en-Y gastric bypass surgery followed by observation to year 5. 

Main Outcomes and Measures

 The American Diabetes Association composite triple end point of hemoglobin A_1cless than 7.0%, low-density lipoprotein cholesterol less than 100 mg/dL, and systolic blood pressure less than 130 mm Hg at 5 years. 

Results

 Of 120 participants who were initially randomized (mean age, 49 years [SD, 8 years], 72 women [60%]), 98 (82%) completed 5 years of follow-up. Baseline characteristics were similar between groups: mean (SD) body mass index 34.4 (3.2) for the lifestyle–medical management group and 34.9 (3.0) for the gastric bypass group and had hemoglobin A_1clevels of 9.6% (1.2) and 9.6% (1.0), respectively. At 5 years, 13 participants (23%) in the gastric bypass group and 2 (4%) in the lifestyle-intensive medical management group had achieved the composite triple end point (difference, 19%; 95% CI, 4%-34%;P = .01). In the fifth year, 31 patients (55%) in the gastric bypass group vs 8 (14%) in the lifestyle–medical management group achieved an HbA_1clevel of less than 7.0% (difference, 41%; 95% CI, 19%-63%;P = .002). Gastric bypass had more serious adverse events than did the lifestyle–medical management intervention, 66 events vs 38 events, most frequently gastrointestinal events and surgical complications such as strictures, small bowel obstructions, and leaks. Gastric bypass had more parathyroid hormone elevation but no difference in B₁₂deficiency. 

Conclusions and Relevance

 In extended follow-up of obese adults with type 2 diabetes randomized to adding gastric bypass compared with lifestyle and intensive medical management alone, there remained a significantly better composite triple end point in the surgical group at 5 years. However, because the effect size diminished over 5 years, further follow-up is needed to understand the durability of the improvement. 

Trial Registration

 clinicaltrials.gov Identifier:NCT00641251

The T allele at rs7903146 in TCF7L2 increases the rate of conversion from prediabetes to type 2 diabetes. This has been associated with impaired β-cell function and also with defective suppression of α-cell secretion by glucose. However, the temporal relationship of these abnormalities is uncertain. To study the longitudinal changes in islet function, we recruited 128 subjects with 67 homozygous for the diabetes-associated allele (TT) at rs7903146 and 61 homozygous for the protective allele (CC). Subjects were studied on 2 occasions, 3 years apart using an oral 75g glucose challenge. The oral minimal model was used to quantitate β-cell function; the glucagon secretion rate was estimated from deconvolution of glucagon concentrations. Glucose tolerance worsened in people with the TT genotype. This was accompanied by impaired post-challenge glucagon suppression but appropriate β-cell responsivity to rising glucose concentrations. These data suggest that α-cell abnormalities associated with the TT genotype (rs7903146) occur early and may precede β-cell dysfunction in people as they develop glucose intolerance and type 2 diabetes.

Accurate measurement of glucagon concentrations in a variety of conditions is necessary for subsequent estimation of glucagon secretion. Glucagon arises in the α-cell as a product of proglucagon processing. Modern 2-site immunoassays have overcome prior problems with glucagon measurement caused by cross-reactivity with other proglucagon-derived fragments. However, in response to hyperglycemia, glucagon concentrations can fall below the limit of quantification of commercial immunoassays. This has implications for the characterization of α-cell function in health, in prediabetes and in type 2 diabetes. An increase in the sensitivity of glucagon measurement was achieved by ethanol precipitation and concentration of sample prior to measurement. Concentrating the sample 6-fold enabled a decrease in the level of quantitation from 1.7 to 0.3 pmol/L with acceptable precision. To establish whether this enhanced high-sensitivity glucagon assay enhances the characterization of α-cell function in health and disease, we then estimated glucagon secretion rate (GSR) in 4 subjects. We subsequently used the relationship of GSR to glucose concentrations to characterize the α-cell response to glucose and demonstrate improved characterization of α-cell dysfunction in vivo.

Defects in insulin secretion and action contribute to the progression of prediabetes to diabetes. However, the contribution of α-cell dysfunction to this process has been unclear.