Bone resorption inhibitors, such as bisphosphonates (BP) and denosumab, are frequently used for the management of osteoporosis. Although both drugs reduce the risk of osteoporotic fractures, they are associated with a serious side effect known as medication-related osteonecrosis of the jaw (MRONJ). Sclerostin antibodies (romosozumab) increase bone formation and decrease the risk of osteoporotic fractures: however, their anti-resorptive effect increases ONJ. Thus, this study aimed to elucidate the role of sclerostin deletion in the development of MRONJ.

Background:

 Diagnosing IgG4-related periaortitis/retroperitoneal fibrosis (IgG4-PA/RPF) is often challenging, especially in PA/RPF-limited cases, due to the difficulty in obtaining periaortic/retroperitoneal specimens. In 2018, diagnostic criteria were introduced for IgG4-PA/RPF in Japan [1], whereas the American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) classification criteria for IgG4-related disease (IgG4-RD) were established in 2019 [2]. 

Objectives:

 This study aimed to validate the existing Japanese organ-specific diagnostic criteria as well as the ACR/EULAR classification criteria in a Japanese cohort of patients with IgG4-PA/RPF and formulate an improved version. 

Methods:

 In this nationwide multicenter study, we retrospectively analyzed 110 Japanese patients diagnosed with IgG4-RD involving cardiovascular and/or retroperitoneal manifestations, along with 73 mimickers identified by experts. Patients were stratified into derivation (n=88) and validation (n=95) groups. Classification as IgG4-RD or non-IgG4-RD was based on the 2018 diagnostic criteria and various revised versions in addition to the ACR/EULAR classification criteria. Sensitivity and specificity were calculated using experts' diagnosis as the gold standard for the diagnosis of true IgG4-RD and mimickers. 

Results:

 The final diagnoses of mimickers mainly consisted of non-IgG4-related idiopathic PA/RPF, lymphoma, Takayasu arteritis, giant cell arteritis, and atherosclerotic or infectious aortic aneurysm. The ACR/EULAR classification criteria had a sensitivity of 52% and a specificity of 95%. In the derivation group, the 2018 Japanese diagnostic criteria showed 59% sensitivity and 100% specificity. The revised version, incorporating "radiologic findings of pericarditis," "eosinophilic infiltration or lymphoid follicles," and "probable diagnosis of extra-PA/RPF lesions," improved sensitivity to 70% while maintaining 100% specificity. In the validation group, the original and revised diagnostic criteria had sensitivities of 68% and 77%, and specificities of 97% and 95%, respectively. When definite, probable, and possible diagnoses were regarded as a diagnosis of IgG4-PA/RPF, the diagnostic criteria showed 100% sensitivity and 92% specificity. 

Conclusion:

 The present study suggests that the 2019 ACR/EULAR classification criteria for IgG4-RD and the 2018 Japanese diagnostic criteria for IgG4-PA/RPF have excellent diagnostic specificities but relatively low sensitivities. Proposed 2023 revised IgG4-related cardiovascular/retroperitoneal disease criteria show significantly enhanced sensitivity while preserving high specificity, achieved through the inclusion of new items in radiologic, pathological, and extra-cardiovascular/retroperitoneal organ categories. 

REFERENCES:

 [1] Mizushima I, et al. Clinical and pathological characteristics of IgG4-related periaortitis/periarteritis and retroperitoneal fibrosis diagnosed based on experts' diagnosis. Ann Vasc Dis. 2019;12:460-72. [2] Wallace ZS, et al. The 2019 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for IgG4-related disease. Ann Rheum Dis. 2020;79:77-87. 

Acknowledgements:

 We sincerely thank all the members of IgG4-related cardiovascular disease working group. 

Disclosure of Interests:

 None declared.

This study aimed to elucidate the pathogenesis of idiopathic gingival fibromatosis (IGF). Human gingival fibroblasts (hGFs) were isolated from patients with IGF and periodontitis. Differential gene expression in the hGFs was analyzed using RNA sequencing. Extracellular matrix-related gene expression in the hGFs was analyzed. The effect of specific protein (SP)1 inhibitor or recombinant human transglutaminase 2 (rh-TGM2) on biglycan (BGN) expression in hGFs was also determined. RNA sequencing showed that TGM2 expression was downregulated and BGN mRNA expression was upregulated in patients with IGF relative to periodontitis. rh-TGM2 stimulation of hGFs in patients with IGF significantly reduced BGN expression. SP1 inhibitors downregulated BGN expression in the hGFs. BGN upregulation via SP1 causes TGM2 downregulation in gingival fibroblasts in IGF.