Prolonged treatment with linezolid may cause toxicity. The purpose of this study was to define pharmacodynamic thresholds for improving safety outcomes of linezolid.We performed a retrospective study of patients who had trough (C(min)) and peak (C(max)) plasma levels measured during prolonged linezolid treatment. Dosage adjustments were performed when C(min) ≥10 mg/L and/or AUC₂₄ ≥400 mg/L · h. Patients were divided into two subgroups according to the absence or presence of co-treatment with rifampicin (the linezolid group and the linezolid + rifampicin group, respectively). Data on demographic characteristics, disease, microbiology and haematochemical parameters were collected and outcomes in relation to drug exposure were compared between groups.A total of 45 patients were included. Dosage adjustments were needed in 40% versus 0% of patients in the linezolid group (n = 35) versus the linezolid + rifampicin group (n = 10), respectively. Patients in the linezolid group had either significantly higher C(min) [3.71 mg/L (1.43-6.38) versus 1.37 mg/L (0.67-2.55), P < 0.001] or AUC₂₄ [212.77 mg/L · h (166.67-278.42) versus 123.33 mg/L · h (97.36-187.94), P < 0.001]. Thrombocytopenia appeared in 51.4% versus 0% of cases in the linezolid group versus the linezolid + rifampicin group, respectively. In 33.3% of those patients who were experiencing thrombocytopenia, therapeutic drug monitoring (TDM)-guided dosage reductions allowed recovery from toxicity and prosecution of therapy with good outcome. A logistic regression model for thrombocytopenia estimated a probability of 50% in the presence of C(min) of 6.53 mg/L and/or of AUC₂₄ of 280.74 mg/L · h.Maintenance over time of C(min) between 2 and 7 mg/L and/or of AUC₂₄ between 160 and 300 mg/L · h may be helpful in improving safety outcomes while retaining appropriate efficacy in adult patients receiving prolonged linezolid treatment.

Aim Daptomycin plus fosfomycin combination therapy is a valuable strategy for treating staphylococcal osteoarticular infections. Considernig that each gram of fosfomycin contains 330 mg of sodium, electrolytic imbalance due to sodium overload could pose safety issues, especially in the cardiopatic patients and/or in the frail elderly. The aim of this study was to compare the efficacy of using reduced vs. standard daily dose fosfomycin in combination with daptomycin in a cohort of patients with osteoarticular infections. Method This analysis included adult patients with osteoarticular infections admitted to the Infectious Diseases Unit of our University hospital in the period Nov 2022 – Feb 2024 and who were treated with daptomycin (8-10 mg/kg/daily) plus 24h-continuous infusion (CI) fosfomycin at the standard-dose of 16 g daily (standard-dose group) or at the reduced-dose of 8-12 g daily (reduced-dose group). All the patients underwent therapeutic drug monitoring (TDM) of fosfomycin for granting a pharmacodynamic target attainment of 24h-area under the concentration-time curve over minimum inhibitory concentration (AUC24h/MIC) >95 against Staphylococcus aureus with an MIC value up to 32 mg/L and of 70%t>MIC. Estimated glomerular filtration rate (eGFR) was assessed at each TDM session. Patient clinical outcome was assessed. Results The standard- and the reduced-dose groups included 43 (29 males, 67.4%) and 21 (11 males, 52.4%) patients, respectively. No differences in median age (54 vs. 63 years, p=36), weight (80 vs. 76 kg, p=0.13) and type of diagnosis [prosthetic joint infections (16 vs. 29, p=0.38), osteomyelitis (2 vs. 9, p=0.72), septic arthritis (3 vs. 3, p=0.39) and spondilodiscitis (0 vs. 2, p=1.0)] were observed between the two groups. Median eGFR was similar in the standard vs. the reduced-dose group (109 vs. 98 mL/min/1.73m2, p=0.004). In the reduced-dose group, CI fosfomycin was administerd at 8 and 12 g/daily in 12 and 9 patients, respectively. There was no difference between the standard- and reduced-dose groups in attainment of the pharmacodynamic targets of AUC24h/MIC>95 (41/43 vs. 20/21, p=1.0), of 70%t>MIC (43/43 vs. 21/21 p=1.0) and of clinical cure (39/43 vs. 19/21, p=1.0). Conclusions Combination therapy of 8-10 mg/kg/daily daptomycin plus 8-12 g/daily CI fosfomycin may be as effective as that of 8-10 mg/kg/daily daptomycin plus 16 g/daily CI fosfomycin. The fosfomycin reduced-dose strategy allows to decrease the daily sodium load by 25-50% compared to the standard dose, thus reducing the risk of cardiac adverse events. TDM may be a valuable strategy for individualizing fosfomycin dose in patients with osteoarticular infections.