Notch signaling can have either an oncogenic or tumor suppressive function in cancer depending on the cancer type and cellular context. While Notch can be oncogenic in early prostate cancer, we identified significant downregulation of the Notch pathway during prostate cancer progression from adenocarcinoma to neuroendocrine prostate cancer where it functions as a tumor suppressor. Activation of Notch in neuroendocrine and Rb1/Trp53-deficient prostate cancer models led to phenotypic conversion towards a more indolent non-neuroendocrine state with glandular features and expression of luminal lineage markers. This was accompanied by up-regulation of MHC and type I interferon and immune cell infiltration. Overall, these data support Notch signaling as a suppressor of neuroendocrine differentiation in advanced prostate cancer and provides insights into how Notch signaling influences lineage plasticity and the tumor microenvironment.

Background: HPV infection is implicated in approximately half of global penile squamous cell carcinoma (PSCC) cases. Previous studies on HPV DNA and p16 INK4a status in PSCC have yielded inconclusive prognostic findings. This meta-analysis aims to elucidate the prognostic role of HPV in PSCC by pooling data on disease-free survival (DFS), disease-specific survival (DSS), and overall survival (OS). Methods: We systematically searched Medline and Embase up to January 2023 for relevant human studies. Data from eligible publications reporting HPV DNA or p16 INK4a status, along with and DFS, DSS, or OS outcomes, were extracted. A random-effects meta-analysis model was used to synthesize data, with study weights based on size and significance. The study protocol was registered with PROSPERO (CRD42019131355). Results: Out of 544 studies screened, 34 publications were included, comprising a pooled sample size of 3,944 patients. p16 INK4a -positive status was associated with improved OS (hazard ratio [HR], 0.54; 95% CI, 0.39–0.75; I 2 =31%), DFS (HR, 0.52; 95% CI, 0.29–0.94; I 2 =20%), and DSS (HR, 0.34; 95% CI, 0.23–0.50; I 2 =18%). HPV DNA positivity was significantly associated with improved DFS (HR, 0.63; 95% CI, 0.46–0.87; I 2 =13%) and DSS (HR, 0.46; 95% CI, 0.29–0.75; I 2 =47%) but not OS (HR, 0.92; 95% CI, 0.74–1.11; I 2 =0%). Conclusions: This meta-analysis, comprising the largest number of patients with PSCC to date, shows a notable correlation between p16 INK4a immunohistochemistry positivity and survival outcomes. These findings support the understanding that penile cancer cases not associated with HPV tend to behave more aggressively. We support p16 INK4a immunohistochemistry testing as part of the initial diagnostic evaluation of patients with PSCC.