Abstract Evidence indicates that combinations of anti‐EGFR antibodies and KRAS p.G12C (c.34G>T) inhibitors can be an effective treatment strategy for advanced colorectal cancer. We hypothesized that KRAS c.34G>T (p.G12C)‐mutated colorectal carcinoma might be a distinct tumor subtype. We utilized a prospective cohort incident tumor biobank (including 1347 colorectal carcinomas) and detected KRAS c.34G>T (p.G12C) mutation in 43 cases (3.2%) and other KRAS mutations (in codon 12, 13, 61, or 146) in 467 cases (35%). The CpG island methylator phenotype (CIMP)‐low prevalence was similarly higher in KRAS c.34G>T mutants (52%) and other KRAS mutants (49%) than in KRAS ‐wild‐type tumors (31%). KRAS c.34G>T mutants showed higher CIMP‐high prevalence (14%) and lower CIMP‐negative prevalence (33%) compared with other KRAS mutants (6% and 45%, respectively; p = 0.0036). Similar to other KRAS mutants, KRAS c.34G>T‐mutated tumors were associated with cecal location, non‐microsatellite instability (MSI)‐high status, BRAF wild type, and PIK3CA mutation when compared with KRAS ‐wild‐type tumors. Compared with BRAF ‐mutated tumors, KRAS c.34G>T mutants showed more frequent LINE‐1 hypomethylation, a biomarker for early‐onset colorectal carcinoma. KRAS c.34G>T mutants were not associated with other features, including the tumor tissue abundance of Fusobacterium nucleatum ( F. animalis ), pks + Escherichia coli , Bifidobacterium , or (enterotoxigenic) Bacteroides fragilis . Among 1122 BRAF ‐wild‐type colorectal carcinomas, compared with KRAS ‐wild‐type tumors, multivariable‐adjusted colorectal cancer‐specific mortality hazard ratios (95% confidence interval) were 1.82 (1.05–3.17) in KRAS c.34G>T (p.G12C)‐mutated tumors ( p = 0.035) and 1.57 (1.22–2.02) in other KRAS ‐mutated tumors ( p = 0.0004). Our study provides novel evidence for clinical and tumor characteristics of KRAS c.34G>T (p.G12C)‐mutated colorectal carcinoma.

<p>Evidence indicates that marine omega-3 polyunsaturated fatty acid (MOPUFA) intake exerts an immunomodulatory effect to suppress the development of colorectal cancer (CRC). We hypothesized that the association of MOPUFA intake with the incidence of CRC might differ by macrophage infiltrates in tumor tissue. We utilized the Prospective Cohort Incident Tumor Biobank within the Nurses' Health Study and Health Professionals Follow-up Study, both of which repeatedly assessed diets for decades of the follow-up of 125,172 participants, among whom 2,959 developed incident CRC. To spatially identify and count M1-polarized and M2-polarized macrophages in tumor tissue, we conducted <i>in situ</i> single-cell digital image analyses using multispectral immunofluorescence [for MRC1 (CD206), MAF, IRF5, CD86, and CD68] combined with machine learning algorithms. Using the 2,959 CRC cases, inverse probability weighting was integrated into the Cox proportional hazards models to adjust for tissue macrophage data availability in 820 cases. The multivariable-adjusted hazard ratio (with 95% confidence interval) for long-term MOPUFA intake of ��0.25 g/day (vs. <0.15 g/day) were 0.56 (0.38-0.82; <i>P</i>_trend = 0.004) for the incidence of CRC with the lowest-quartile M1-like macrophage density. There was no significant association of MOPUFA intake with the incidence of CRC with the second to fourth quartile M1-like macrophage densities (<i>P</i>_trend > 0.20). The association of MOPUFA intake with CRC incidence differed by M1-like macrophages (<i>P</i>_{heterogeneity} = 0.01), but not by M2-like macrophages. Our findings of the link between MOPUFA intake and lower incidence of CRC containing low M1-like macrophage counts provide evidence for differential influence of MOPUFAs on colorectal tumors with varying immune microenvironmental features.</p>