The mechanistic underpinnings of metastatic dormancy and reactivation are poorly understood. A gain-of-function cDNA screen reveals that Coco, a secreted antagonist of TGF-β ligands, induces dormant breast cancer cells to undergo reactivation in the lung. Mechanistic studies indicate that Coco exerts this effect by blocking lung-derived BMP ligands. Whereas Coco enhances the manifestation of traits associated with cancer stem cells, BMP signaling suppresses it. Coco induces a discrete gene expression signature, which is strongly associated with metastatic relapse to the lung, but not to the bone or brain in patients. Experiments in mouse models suggest that these latter organs contain niches devoid of bioactive BMP. These findings reveal that metastasis-initiating cells need to overcome organ-specific antimetastatic signals in order to undergo reactivation.

Here we report on the development of a sensitive and cost effective method to longitudinally track ESR1 and PIK3CA mutations from cfDNA in patients with metastatic breast cancer (MBC) using a streamlined and decentralized workflow. Hotspot mutations in ESR1 have been shown to cause resistance to aromatase inhibitor based and antiestrogenic therapies, while PIK3CA mutations have high prevalence in MBC. As a result, their utility as circulating biomarkers to predict or monitor response in the clinical development of investigational compounds has been the focus of many studies. Six regions in ESR1 and PIK3CA genes containing 20 hotspot mutations were pre-amplified, followed by optimized singleplex ddPCR assays to detect allele frequencies of individual mutations. Without preamplification, the limit of detection (LOD) and limit of linearity (LOL) of individual ddPCR assays were at 0.05-0.1% and 0.25% level, respectively. With preamplification, the LOD and LOL were slightly elevated at 0.1 to 0.25% and 0.25 to 0.5% levels, respectively. High concordance was achieved to the BEAMing assay (Sysmex Inostics) for mutation positive assays (r=0.98, P<0.0001). In conclusion, coupling preamplification and ddPCR assays allowed us for the detection of up to 20 hot spot mutations in ESR1 and PIK3CA with high sensitivity and reproducibility.

Osteoarthritis (OA) is a chronic disease due to the deterioration of cartilage structure and function, involving the progressive degradation of the cartilage extracellular matrix. Cathepsins, lysosomal cysteine proteases, play pivotal roles in various biological and pathological processes, particularly in protein degradation. Excess cathepsins levels are reported to contribute to the development of OA. However, the causal relationship between the cathepsin family and knee and hip OA remains uncertain. Therefore, this study utilized bidirectional Mendelian Randomization (MR) analyses to explore this causal association. Our results indicated that elevated serum levels of cathepsin O increase the overall risk of knee OA, while increased serum levels of cathepsin H enhance the risk of hip OA. Conversely, the reverse MR analyses did not reveal a reverse causal relationship between them. In summary, OA in different anatomical locations may genetically result from pathological elevations in different serum cathepsin isoforms, which could be utilized as diagnostic and therapeutic targets in clinical practice.

To describe the surgical procedure of fusiform penetrating keratoplasty (FPK) using multiple trephines of different sizes for treating patients with severe infectious keratitis.