Background: Serum albumin (S-Alb), C-reactive protein (CRP), and interleukin 6 (IL-6) predict malnutrition, atherosclerotic cardiovascular disease (CVD), and mortality in patients with end-stage renal disease (ESRD). Fetuin A, an inhibitor of vascular calcification, also is associated strongly with clinical outcome in patients with ESRD. In this study, multivariate analyses were performed to assess these 4 biomarkers as predictors of malnutrition, CVD, and mortality in patients with ESRD. Methods: One hundred seventy-six patients with ESRD (54 ± 12 years) underwent measurements of S-Alb, high-sensitivity CRP (hs-CRP), plasma IL-6, and fetuin A close to the start of dialysis therapy and were followed up for a median of 26 months (range, 1 to 66 months). Nutritional status was evaluated by means of subjective global assessment. CVD was defined based on medical history. Associations between biomarker levels and malnutrition, CVD, and mortality were evaluated by means of receiver operating characteristic curve, logistic regression analysis, and Cox proportional hazards model. Results: All 4 biomarkers predicted malnutrition, CVD, and mortality. Multivariate analysis, according to receiver operating characteristic analysis, showed that malnutrition was predicted best by hs-CRP and IL-6 levels; CVD, by IL-6 level; and mortality, by albumin and IL-6 levels. When using the cutoff levels derived from receiver operating characteristics, logistic regression analysis showed that only hs-CRP level (odds ratio [OR], 3.6) was associated with malnutrition, and only IL-6 level (OR, 3.7) was associated with CVD. Levels of S-Alb, IL-6, and fetuin A, but not hs-CRP, were associated with increased relative risk for mortality as assessed by Cox in a model adjusting for age, sex, and diabetes mellitus. Conclusion: Multivariate analyses show that in patients with ESRD, malnutrition is predicted best by hs-CRP and IL-6 levels; CVD, by IL-6 level; and mortality, by S-Alb, IL-6, and fetuin A levels, but not by hs-CRP level. This comparative analysis indicates that of these biomarkers, IL-6 level may be the most reliable predictor of CVD and mortality in patients with ESRD.

Reduced muscle mass and strength are prevalent conditions in dialysis patients. However, muscle strength and muscle mass are not congruent; muscle strength can diminish even though muscle mass is maintained or increased. This study addresses phenotype and mortality associations of these muscle dysfunction entities alone or in combination (i.e., concurrent loss of muscle mass and strength/mobility, here defined as sarcopenia).This study included 330 incident dialysis patients (203 men, mean age 53±13 years, and mean GFR 7±2 ml/min per 1.73 m(2)) recruited between 1994 and 2010 and followed prospectively for up to 5 years. Low muscle mass (by dual-energy x-ray absorptiometry appendicular mass index) and low muscle strength (by handgrip) were defined against young reference populations according to the European Working Group on Sarcopenia in Older People.Whereas 20% of patients had sarcopenia, low muscle mass and low muscle strength alone were observed in a further 24% and 15% of patients, respectively. Old age, comorbidities, protein-energy wasting, physical inactivity, low albumin, and inflammation associated with low muscle strength, but not with low muscle mass (multivariate ANOVA interactions). During follow-up, 95 patients (29%) died and both conditions associated with mortality as separate entities. When combined, individuals with low muscle mass alone were not at increased risk of mortality (adjusted hazard ratio [HR], 1.23; 95% confidence interval [95% CI], 0.56 to 2.67). Individuals with low muscle strength were at increased risk, irrespective of their muscle stores being appropriate (HR, 1.98; 95% CI, 1.01 to 3.87) or low (HR, 1.93; 95% CI, 1.01 to 3.71).Low muscle strength was more strongly associated with aging, protein-energy wasting, physical inactivity, inflammation, and mortality than low muscle mass. Assessment of muscle functionality may provide additional diagnostic and prognostic information to muscle-mass evaluation.

Background: Circulating levels of cytokines and other inflammation markers are markedly elevated in patients with chronic renal failure. This could be caused by increased generation, decreased removal, or both. However, it is not well established to what extent renal function per se contributes to the uremic proinflammatory milieu. The aim of the present study is to analyze the relationship between inflammation and glomerular filtration rate (GFR) in 176 patients (age, 52 ± 1 years; GFR, 6.5 ± 0.1 mL/min) close to the initiation of renal replacement therapy. Methods: Circulating levels of high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP), tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6), hyaluronan, and neopterin were measured after an overnight fast. Patients subsequently were subdivided into two groups according to median GFR (6.5 mL/min). Results: Despite the narrow range of GFR (1.8 to 16.5 mL/min), hsCRP, hyaluronan, and neopterin levels were significantly greater in the subgroup with lower GFRs, and significant negative correlations were noted between GFR and IL-6 (rho = −0.18; P < 0.05), hyaluronan (rho = −0.25; P < 0.001), and neopterin (rho = −0.32; P < 0.0005). In multivariate analysis, although age and GFR were associated with inflammation, cardiovascular disease and diabetes mellitus were not. Conclusion: These results show that a low GFR per se is associated with an inflammatory state, suggesting impaired renal elimination of proinflammatory cytokines, increased generation of cytokines in uremia, or an adverse effect of inflammation on renal function.

Recently, the Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) group has produced comprehensive clinical practice guidelines for the management of anaemia in CKD patients. These guidelines addressed all of the important points related to anaemia management in CKD patients, including therapy with erythropoieis stimulating agents (ESA), iron therapy, ESA resistance and blood transfusion use. Because most guidelines were ‘soft’ rather than ‘strong’, and because global guidelines need to be adapted and implemented into the regional context where they are used, on behalf of the European Renal Best Practice Advisory Board some of its members, and other external experts in this field, who were not participants in the KDIGO guidelines group, were invited to participate in this anaemia working group to examine and comment on the KDIGO documents in this position paper. In this article, the group concentrated only on those guidelines which we considered worth amending or adapting. All guidelines not specifically mentioned are fully endorsed.

Before the introduction of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in 1989, repeated transfusions given to patients with end-stage renal disease caused iron overload, and the need for supplemental iron was rare. However, with the widespread introduction of ESAs, it was recognized that supplemental iron was necessary to optimize hemoglobin response and allow reduction of the ESA dose for economic reasons and recent concerns about ESA safety. Iron supplementation was also found to be more efficacious via intravenous compared to oral administration, and the use of intravenous iron has escalated in recent years. The safety of various iron compounds has been of theoretical concern due to their potential to induce iron overload, oxidative stress, hypersensitivity reactions, and a permissive environment for infectious processes. Therefore, an expert group was convened to assess the benefits and risks of parenteral iron, and to provide strategies for its optimal use while mitigating the risk for acute reactions and other adverse effects. Before the introduction of erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) in 1989, repeated transfusions given to patients with end-stage renal disease caused iron overload, and the need for supplemental iron was rare. However, with the widespread introduction of ESAs, it was recognized that supplemental iron was necessary to optimize hemoglobin response and allow reduction of the ESA dose for economic reasons and recent concerns about ESA safety. Iron supplementation was also found to be more efficacious via intravenous compared to oral administration, and the use of intravenous iron has escalated in recent years. The safety of various iron compounds has been of theoretical concern due to their potential to induce iron overload, oxidative stress, hypersensitivity reactions, and a permissive environment for infectious processes. Therefore, an expert group was convened to assess the benefits and risks of parenteral iron, and to provide strategies for its optimal use while mitigating the risk for acute reactions and other adverse effects. Iron is a vital element for numerous bodily functions, most notably as an ingredient of hemoglobin (Hb). Most healthy people can achieve a stable iron balance, managing to ingest the required amount of iron in the diet to compensate for the small amount of daily iron losses from the gut. However, many patients with advanced chronic kidney disease (CKD) are in negative iron balance as a result of reduced dietary intake, impaired absorption from the gut, and increased iron losses. This is particularly true in hemodialysis (HD) patients, for whom supplemental iron is often essential to keep pace with blood loss and the requirements for erythropoiesis. Intravenous iron is a highly effective means of replacing iron deficits and can enhance erythropoiesis, allowing lower requirements for ESA therapy. This is particularly important since the realization that ESA therapy may result in a number of adverse clinical outcomes, most notably stroke, venous thromboembolic disease, and vascular access thrombosis. However, aside from changes in laboratory parameters, the evidence base evaluating outcomes related to the use of i.v. iron is sparse, and the effect of i.v. iron on hard clinical outcomes including death and major health events is uncertain. Moreover, there is evidence from laboratory, animal, and observational studies that i.v. iron may exacerbate oxidative stress, potentiate atherogenesis and cardiovascular (CV) toxicity, and increase the propensity for infections, as well as occasionally induce hypersensitivity reactions. This conference was convened to critically examine the evidence base and to identify gaps in knowledge so as to inform future clinical research. The four main themes discussed were: iron overload, oxidative stress, infections, and hypersensitivity reactions. Patients with CKD are prone to iron deficiency, and its etiology is multifactorial. The definition of iron deficiency can be considered under 2 main categories: absolute, when there is a deficiency of total body iron stores (Table 1); and functional, when there are ample or increased total body iron stores, but with sequestration of iron in the reticuloendothelial system (RES), with inadequate iron supply for erythropoiesis.Table 1Causes of absolute iron deficiency•Blood loss for laboratory tests, aggravated by hospitalizations•Gastrointestinal losses (may be exacerbated by systemic anticoagulation during dialysis, and/or the use of maintenance oral anticoagulants or antiplatelet drugs used for the treatment or prevention of cardiovascular disease)•Blood losses associated with the hemodialysis procedure, including dialyzer blood loss and blood loss from the arteriovenous fistula or graft puncture site and from catheters•Reduced intestinal iron absorption, at least in part due to increased hepcidin levels, and medications (e.g., proton pump inhibitors and calcium-containing phosphate binders)113Eschbach J.W. Cook J.D. Finch C.A. Iron absorption in chronic renal disease.Clin Sci. 1970; 38: 191-196Crossref PubMed Google Scholar, 114Kooistra M.P. Marx J.J. The absorption of iron is disturbed in recombinant human erythropoietin-treated peritoneal dialysis patients.Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 2578-2582Crossref PubMed Scopus (31) Google Scholar, 115Kooistra M.P. Niemantsverdriet E.C. van Es A. et al.Iron absorption in erythropoietin-treated haemodialysis patients: effects of iron availability, inflammation and aluminium.Nephrol Dial Transplant. 1998; 13: 82-88Crossref PubMed Scopus (88) Google Scholar•Reduced intake due to poor appetite, malnutrition, and dietary advice (e.g., protein restriction) Open table in a new tab With respect to functional iron deficiency, sequestration of iron within the RES is primarily due to inflammation. Since transferrin is a negative acute phase protein, serum transferrin tends to be reduced in CKD patients.1Besarab A. Kaiser J.W. Frinak S. A study of parenteral iron regimens in hemodialysis patients.Am J Kidney Dis. 1999; 34: 21-28Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Google Scholar As a result, total iron binding capacity is decreased. At a given transferrin saturation, the absolute amount of iron bound to transferrin in the circulation and available for erythropoiesis is lower in CKD patients than in healthy people with normal or near-normal kidney function. Stimulation of erythropoiesis with ESAs creates an increased demand for iron and can unmask and/or aggravate decreased iron availability. Iron loss is largely due to blood loss. The relation between blood loss and iron loss depends on the Hb level (e.g., Hb 12 g/dl: 0.40 mg iron per ml blood; Hb 10 g/dl: 0.36 mg iron per ml blood). In non-dialysis CKD patients, the average gastrointestinal blood loss can be elevated (estimated blood loss of 3.2 ml/d, approximately 1.2 L/yr, corresponding to about 0.4 g iron/yr) as compared to that of healthy people (0.83 ml/d, corresponding to about 0.1 g iron/yr).2Rosenblatt S.G. Drake S. Fadem S. et al.Gastrointestinal blood loss in patients with chronic renal failure.Am J Kidney Dis. 1982; 1: 232-236Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar In HD patients, some evidence indicates an even larger increase of gastrointestinal blood loss (mean 5.0 ml/d).3Wizemann V. Buddensiek P. de Boor J. et al.Gastrointestinal blood loss in patients undergoing maintenance dialysis.Kidney Int Suppl. 1983; 16: S218-S220Google Scholar Procedure- and laboratory test–related blood loss of patients on HD is of the order of 2–5 l/yr,4Sargent J.A. Acchiardo S.R. Iron requirements in hemodialysis.Blood Purif. 2004; 22: 112-123Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar but may vary considerably over time and among patients; blood loss is also influenced, for example, by anticoagulant and antiplatelet agent prescription.5Flint S. Taylor E. Beavis J. et al.Increased iron requirement in hemodialysis patients on antiplatelet agents or warfarin.Nephron Clin Pract. 2009; 113: c38-c45Crossref Scopus (1) Google Scholar, 6Holden R.M. Harman G.J. Wang M. et al.Major bleeding in hemodialysis patients.Clin J Am Soc Nephrol. 2008; 3: 105-110Crossref PubMed Scopus (84) Google Scholar, 7Landefeld C.S. Goldman L. Major bleeding in outpatients treated with warfarin: incidence and prediction by factors known at the start of outpatient therapy.Am J Med. 1989; 87: 144-152Abstract Full Text PDF PubMed Scopus (595) Google Scholar In aggregate, iron losses in HD patients are considered to be of the order of 1–2 g/yr, but may be highly variable, and in some patients may be as high as 4–5 g/yr. Both ferritin and transferrin saturation have their shortcomings in assessing iron status and guiding iron therapy in patients with CKD.8Fishbane S. Kowalski E.A. Imbriano L.J. et al.The evaluation of iron status in hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 1996; 7: 2654-2657PubMed Google Scholar, 9Kalantar-Zadeh K. Hoffken B. Wunsch H. et al.Diagnosis of iron deficiency anemia in renal failure patients during the post-erythropoietin era.Am J Kidney Dis. 1995; 26: 292-299Abstract Full Text PDF PubMed Google Scholar, 10Stancu S. Barsan L. Stanciu A. et al.Can the response to iron therapy be predicted in anemic nondialysis patients with chronic kidney disease?.Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 409-416Crossref PubMed Scopus (32) Google Scholar, 11Tessitore N. Solero G.P. Lippi G. et al.The role of iron status markers in predicting response to intravenous iron in haemodialysis patients on maintenance erythropoietin.Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1416-1423Crossref PubMed Google Scholar The diagnosis of absolute iron deficiency is usually based on low serum ferritin concentrations (<20–30 μg/l) that reflect low body iron stores. In CKD patients, because of the presence of inflammation, threshold values indicating iron deficiency are generally considered to be higher than in those without kidney disease. Serum ferritin levels of 100 or 200 μg/l are frequently cited as a cutoff value in non-dialysis CKD and dialysis patients, respectively.12Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work GroupKDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease.Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279-335Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (161) Google Scholar Although the evidence is rather limited, it is generally felt that a transferrin saturation <20% is indicative of absolute iron deficiency, although transferrin saturations above this do not exclude this condition.12Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Anemia Work GroupKDIGO Clinical Practice Guideline for Anemia in Chronic Kidney Disease.Kidney Int Suppl. 2012; 2: 279-335Abstract Full Text Full Text PDF Scopus (161) Google Scholar Even when iron stores and circulating iron are sufficient, iron supply for erythropoiesis can be inadequate, as in instances during intense stimulation of erythropoiesis with ESAs, or under conditions of blocked iron release from macrophages by inflammation. Percentage of hypochromic red cells and reticulocyte Hb content have been utilized as indicators of inadequate iron supply,11Tessitore N. Solero G.P. Lippi G. et al.The role of iron status markers in predicting response to intravenous iron in haemodialysis patients on maintenance erythropoietin.Nephrol Dial Transplant. 2001; 16: 1416-1423Crossref PubMed Google Scholar, 13Tessitore N. Girelli D. Campostrini N. et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3996-4002Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar but problems of analyzer availability and the need for the analysis to be performed soon after blood sampling preclude their widespread adoption into routine clinical practice. Measuring serum hepcidin has been proposed as a means of identifying patients who might benefit from increasing either ESA or i.v. iron dosing,14Swinkels D.W. Wetzels J.F. Hepcidin: a new tool in the management of anaemia in patients with chronic kidney disease?.Nephrol Dial Transplant. 2008; 23: 2450-2453Crossref PubMed Scopus (48) Google Scholar but to date, such an approach has not been shown to be clinically useful.13Tessitore N. Girelli D. Campostrini N. et al.Hepcidin is not useful as a biomarker for iron needs in haemodialysis patients on maintenance erythropoiesis-stimulating agents.Nephrol Dial Transplant. 2010; 25: 3996-4002Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar, 15Ashby D.R. Gale D.P. Busbridge M. et al.Plasma hepcidin levels are elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease.Kidney Int. 2009; 75: 976-981Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (145) Google Scholar, 16van der Putten K. Jie K.E. van den Broek D. et al.Hepcidin-25 is a marker of the response rather than resistance to exogenous erythropoietin in chronic kidney disease/chronic heart failure patients.Eur J Heart Fail. 2010; 12: 943-950Crossref PubMed Scopus (36) Google Scholar, 17van der Weerd N.C. Grooteman M.P. Bots M.L. et al.Hepcidin-25 in chronic hemodialysis patients is related to residual kidney function and not to treatment with erythropoiesis stimulating agents.PLoS One. 2012; 7: e39783Crossref Scopus (15) Google Scholar Furthermore, hepcidin assays are not harmonized or standardized.18Kroot J.J. Tjalsma H. Fleming R.E. et al.Hepcidin in human iron disorders: diagnostic implications.Clin Chem. 2011; 57: 1650-1669Crossref PubMed Scopus (93) Google Scholar, 19Kroot J.J. van Herwaarden A.E. Tjalsma H. et al.Second round robin for plasma hepcidin methods: first steps toward harmonization.Am J Hematol. 2012; 87: 977-983Crossref PubMed Scopus (33) Google Scholar, 20Macdougall I.C. Malyszko J. Hider R.C. et al.Current status of the measurement of blood hepcidin levels in chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2010; 5: 1681-1689Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar Since the true amount of iron loss in individual patients and patient groups is uncertain, the precise doses required to compensate for this loss inevitably remain uncertain. Applying doses of i.v. iron in excess of ongoing losses will result in positive iron balance, the consequences of which are unknown. In general, i.v. iron doses in excess of 3 g/yr are likely to be associated with an increased risk of exceeding the ongoing iron loss and inducing positive iron balance. In patients who routinely receive i.v. iron, higher requirements for i.v. iron to maintain Hb within a target range, or within the patient’s usual range, should prompt the search for increased losses, particularly from the gastrointestinal tract. There is no feasible method available to determine total body iron content. Thus, the present definitions of iron deficiency and overload remain imperfect, and one has to rely on presumed functional consequences of decreased or increased iron stores and surrogate markers. Iron overload represents a condition of increased total body iron content that is possibly associated with a time-dependent risk of organ dysfunction. Pathologic iron overload represents a condition of increased body iron content associated with signs of organ dysfunction that are presumably caused by excess iron. The consequences of increased body iron content depend on a variety of factors, including the distribution of iron among parenchymal cells and cells of the RES, the duration of iron excess in relation to the life expectancy of the patient, comorbidities, and others. The circumstances under which increased iron content is associated with clinically relevant adverse consequences and the nature of these consequences are insufficiently defined. Observations in patients with inherited hemochromatosis suggest that parenchymal iron excess and labile iron can be harmful, whereas iron stored within cells of the RES may be of less concern,21Gualdi R. Casalgrandi G. Montosi G. et al.Excess iron into hepatocytes is required for activation of collagen type I gene during experimental siderosis.Gastroenterology. 1994; 107: 1118-1124Abstract PubMed Scopus (61) Google Scholar, 22Pietrangelo A. Montosi G. Totaro A. et al.Hereditary hemochromatosis in adults without pathogenic mutations in the hemochromatosis gene.N Engl J Med. 1999; 341: 725-732Crossref PubMed Scopus (218) Google Scholar although intrahepatic iron might induce hepatic damage through iron-induced mesenchymal activation.23Ramm G.A. Ruddell R.G. Hepatotoxicity of iron overload: mechanisms of iron-induced hepatic fibrogenesis.Semin Liver Dis. 2005; 25: 433-449Crossref PubMed Scopus (110) Google Scholar Serum ferritin, when elevated, does not always correlate with elevations in liver iron content.24Canavese C. Bergamo D. Ciccone G. et al.Validation of serum ferritin values by magnetic susceptometry in predicting iron overload in dialysis patients.Kidney Int. 2004; 65: 1091-1098Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (62) Google Scholar, 25Ferrari P. Kulkarni H. Dheda S. et al.Serum iron markers are inadequate for guiding iron repletion in chronic kidney disease.Clin J Am Soc Nephrol. 2011; 6: 77-83Crossref PubMed Scopus (52) Google Scholar, 26Ghoti H. Rachmilewitz E.A. Simon-Lopez R. et al.Evidence for tissue iron overload in long-term hemodialysis patients and the impact of withdrawing parenteral iron.Eur J Haematol. 2012; 89: 87-93Crossref PubMed Scopus (26) Google Scholar Hyperferritinemia is thus not synonymous with iron overload, and the level of serum ferritin does not indicate whether iron is stored in parenchymal cells or cells of the RES.27Arosio P. Yokota M. Drysdale J.W. Characterization of serum ferritin in iron overload: possible identity to natural apoferritin.Br J Haematol. 1977; 36: 199-207Crossref PubMed Google Scholar Since high transferrin saturation facilitates parenchymal iron deposition, of particular concern appears to be a combination of high transferrin saturation and high serum ferritin, based on experience in patients with hereditary hemochromatosis28van Bokhoven M.A. van Deursen C.T. Swinkels D.W. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis.BMJ. 2011; 342: c7251Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar and transfusion-induced iron overload.29Hershko C. Pathogenesis and management of iron toxicity in thalassemia.Ann N Y Acad Sci. 2010; 1202: 1-9Crossref PubMed Scopus (44) Google Scholar Magnetic resonance imaging scans have been shown to provide a reliable estimate of tissue iron content in non-CKD populations,30Gandon Y. Olivie D. Guyader D. et al.Non-invasive assessment of hepatic iron stores by MRI.Lancet. 2004; 363: 357-362Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (309) Google Scholar, 31St Pierre T.G. Clark P.R. Chua-anusorn W. et al.Noninvasive measurement and imaging of liver iron concentrations using proton magnetic resonance.Blood. 2005; 105: 855-861Crossref PubMed Scopus (438) Google Scholar and measurements in unselected HD patients suggest that liver iron content is increased compared to reference values in the majority of patients.32Rostoker G. Griuncelli M. Loridon C. et al.Hemodialysis-associated hemosiderosis in the era of erythropoiesis-stimulating agents: a MRI study.Am J Med. 2012; 125: 991-999.e1Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (55) Google Scholar However, the clinical relevance of increased liver iron content in the absence of elevated liver enzymes is unclear. At present, there is insufficient evidence to support the use of hepatic magnetic resonance imaging in guiding iron therapy in clinical practice. Organ toxicity associated with iron overload in hematologic diseases depends on various factors, including the magnitude and speed of iron accumulation. The main target organs are liver, myocardium, endocrine glands, and joints.28van Bokhoven M.A. van Deursen C.T. Swinkels D.W. Diagnosis and management of hereditary haemochromatosis.BMJ. 2011; 342: c7251Crossref PubMed Scopus (46) Google Scholar, 33European Association for the Study of the LiverEASL clinical practice guidelines for HFE hemochromatosis.J Hepatol. 2010; 53: 3-22Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (127) Google Scholar However, the magnitude, distribution, and duration of iron accumulation in CKD patients may be insufficient to produce toxicity similar to that observed in hemochromatosis. Given that i.v. iron use has increased markedly in HD patients over the past few years,34Bailie G.R. Larkina M. Goodkin D.A. et al.Variation in intravenous iron use internationally and over time: the Dialysis Outcomes and Practice Patterns Study (DOPPS).Nephrol Dial Transplant. 2013; 28: 2570-2579Crossref PubMed Scopus (16) Google Scholar, 35Charytan D.M. Pai A.B. Chan C.T. et al.Considerations and challenges in defining optimal iron utilization in hemodialysis.J Am Soc Nephrol. 2015; 26: 1238-1247Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar the exposure to higher amounts may not have accrued long enough to detect such toxicity. Although end-organ damage from i.v. iron administration in patients with kidney disease has not been unequivocally established, at present one cannot exclude the toxicity potential of iron induced by repeated high-dose i.v. iron administration in CKD. Oxidative stress or oxidant-derived tissue injury results from an overproduction of reactive oxygen/nitrogen species or impairment in the cellular antioxidant enzymatic activities, leading to oxidation of macromolecules such as proteins, carbohydrates, lipids, and DNA. Increased levels of oxidative stress markers are present in uremic plasma and are thought to be fingerprints of increased oxidative stress (Figure 1). Oxidative stress occurs early in the evolution of impaired kidney function and is believed to herald a poor prognosis,36Himmelfarb J. Stenvinkel P. Ikizler T.A. et al.The elephant in uremia: oxidant stress as a unifying concept of cardiovascular disease in uremia.Kidney Int. 2002; 62: 1524-1538Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (715) Google Scholar and often associates with persistent inflammation.37Massy Z.A. Stenvinkel P. Drueke T.B. The role of oxidative stress in chronic kidney disease.Semin Dial. 2009; 22: 405-408Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar Although numerous markers are now available for estimating oxidative stress,37Massy Z.A. Stenvinkel P. Drueke T.B. The role of oxidative stress in chronic kidney disease.Semin Dial. 2009; 22: 405-408Crossref PubMed Scopus (47) Google Scholar practical concerns, such as absence of established reference ranges, variable analytical techniques, and the lack of understanding regarding the relations between markers and impaired kidney function and associated comorbidities,38Tucker P.S. Dalbo V.J. Han T. et al.Clinical and research markers of oxidative stress in chronic kidney disease.Biomarkers. 2013; 18: 103-115Crossref PubMed Scopus (20) Google Scholar preclude their widespread adoption in the clinical setting. Thus, at the present time there is no gold standard for measuring or monitoring oxidative stress to guide clinical risk assessment or prognosis. Clinical studies in CKD patients have shown that i.v. iron administration promotes oxidative damage to peripheral blood lymphocyte DNA,39Kuo K.L. Hung S.C. Wei Y.H. et al.Intravenous iron exacerbates oxidative DNA damage in peripheral blood lymphocytes in chronic hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 2008; 19: 1817-1826Crossref PubMed Scopus (49) Google Scholar protein oxidation,40Tovbin D. Mazor D. Vorobiov M. et al.Induction of protein oxidation by intravenous iron in hemodialysis patients: role of inflammation.Am J Kidney Dis. 2002; 40: 1005-1012Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (88) Google Scholar and lipid peroxidation.41Pai A.B. Boyd A.V. McQuade C.R. et al.Comparison of oxidative stress markers after intravenous administration of iron dextran, sodium ferric gluconate, and iron sucrose in patients undergoing hemodialysis.Pharmacotherapy. 2007; 27: 343-350Crossref PubMed Scopus (45) Google Scholar In addition to direct pro-oxidative effects, studies have shown that administration of i.v. iron compounds promotes cellular apoptosis,42Martin-Malo A. Merino A. Carracedo J. et al.Effects of intravenous iron on mononuclear cells during the haemodialysis session.Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2465-2471Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar endothelial dysfunction,43Kamanna V.S. Ganji S.H. Shelkovnikov S. et al.Iron sucrose promotes endothelial injury and dysfunction and monocyte adhesion/infiltration.Am J Nephrol. 2012; 35: 114-119Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar, 44Rooyakkers T.M. Stroes E.S. Kooistra M.P. et al.Ferric saccharate induces oxygen radical stress and endothelial dysfunction in vivo.Eur J Clin Invest. 2002; 32: 9-16Crossref PubMed Google Scholar and monocyte adhesion.42Martin-Malo A. Merino A. Carracedo J. et al.Effects of intravenous iron on mononuclear cells during the haemodialysis session.Nephrol Dial Transplant. 2012; 27: 2465-2471Crossref PubMed Scopus (23) Google Scholar, 43Kamanna V.S. Ganji S.H. Shelkovnikov S. et al.Iron sucrose promotes endothelial injury and dysfunction and monocyte adhesion/infiltration.Am J Nephrol. 2012; 35: 114-119Crossref PubMed Scopus (18) Google Scholar Despite numerous basic and clinical studies, the question of whether or not iron administration promotes atherosclerosis and arterial remodeling remains unresolved. Moreover, although iron has been detected in human atherosclerotic plaques,45Sullivan J.L. Iron in arterial plaque: modifiable risk factor for atherosclerosis.Biochim Biophys Acta. 2009; 1790: 718-723Crossref PubMed Scopus (73) Google Scholar it is not yet proven that this accumulation is deleterious and promotes CV disease. A recent study in ApoE knockout mice and ApoE/ffe mice fed with a high-fat diet demonstrated that the atherosclerotic plaque size was not increased in mice with elevated macrophage iron.46Kautz L. Gabayan V. Wang X. et al.Testing the iron hypothesis in a mouse model of atherosclerosis.Cell Rep. 2013; 5: 1436-1442Abstract Full Text Full Text PDF PubMed Scopus (0) Google Scholar In contrast, a recent study in the mouse remnant kidney model showed that iron sucrose aggravated early atherosclerosis by increasing monocyte-endothelial adhesion and increased superoxide production.47Kuo K.L. Hung S.C. Lee T.S. et al.Iron sucrose accelerates early atherogenesis by increasing superoxide production and upregulating adhesion molecules in CKD.J Am Soc Nephrol. 2014; 25: 2596-2606Crossref PubMed Google Scholar In a cohort of 58,058 HD patients, i.v. iron doses greater than 400 mg/mo were associated with higher CV death rates.48Kalantar-Zadeh K. Regidor D.L. McAllister C.J. et al.Time-dependent associations between iron and mortality in hemodialysis patients.J Am Soc Nephrol. 2005; 16: 3070-3080Crossref PubMed Scopus (139) Google Scholar Although clinical studies have also demonstrated significant correlations among cumulative iron dose, intimal media thickness,49Drueke T. Witko-Sarsat V. Massy Z. et al.Iron therapy, advanced oxidation protein products, and carotid artery intima-media thickness in end-stage renal disease.Circulation. 2002; 106: 2212-2217Crossref PubMed Scopus (269) Google Scholar, 50Reis K.A. Guz G. Ozdemir H. et al.Intravenous iron therapy as a possible risk factor for atherosclerosis in end-stage renal disease.Int Heart J. 2005; 46: 255-264Crossref PubMed Scopus (38) Google Scholar and CV events,51Kuo K.L. Hung S.C. Lin Y.P. et al.Intravenous ferric chloride hexahydrate supplementation induced endothelial dysfunction and increased cardiovascular risk among hemodialysis patients.PLoS One. 2012; 7: e50295Crossref PubMed Scopus (14) Google Scholar these findings are difficult to interpret because of their observational nature and confounding by indication. A recent retrospective study of 117,050 HD patients showed no association between large doses of iron and short-term CV morbidity and mortality.52Kshirsagar A.V. Freburger J.K. Ellis A.R. et al.Intravenous iron supplementation practices and short-term risk of cardiovascular events in hemodialysis patients.PLoS One. 2013; 8: e78930Crossref PubMed Scopus (13) Google Scholar Hepcidin is the key iron regulatory protein synthesized in the liver that is sensitive not only to iron deficiency but is also upregulated in response to increased circulating and stored iron levels,53Fleming R.E. Ponka P. Iron overload in human disease.N Engl J Med. 2012; 366: 348-359Crossref PubMed Scopus (154) Google Scholar inflammation,54Zhang X. Rovin B.H. Beyond anemia: hepcidin, monocytes and inflammation.Biol Chem. 2013; 394: 231-238Crossref PubMed Scopus (5) Google Scholar and infections,55Drakesmith H. Prentice A.M. Hepcidin and the iron-infection axis.Science. 2012; 338: 768-772Crossref PubMed Scopus (141) Google Scholar and is downregulated by hepcidin inhibitors, including testosterone,56Bachman E. Feng R. Travison T. et al.Testosterone suppresses hepcidin in men: a potential mechanism for testosterone-induced erythrocytosis.J Clin Endocrinol Metab. 2010; 95: 4743-4747Crossref PubMed Scopus (68) Google Scholar estrogen,57Yang Q. Jian J. Katz S. et al.17β-Estradiol inhibits iron hormone hepcidin through an estrogen responsive element half-site.Endocrinology. 2012; 153: 3170-3178Crossref PubMed Scopus (41) Google Scholar and erythroferrone.58Kautz L. Jung G. Valore E.V. et al.Identification of erythroferrone as an erythroid regulator of iron metabolism.Nat Genet. 2014; 46: 678-684Crossref PubMed Scopus (111) Google Scholar Some studies suggest that increased hepcidin may increase CV risk by preventing mobilization of iron from macrophages (Figure 2). Hepcidin and macrophage iron correlate with monocyte chemoattractant protein-1 release and vascular damage in patients with metabolic disease.59Valenti L. Dongiovanni P. Mot

Abstract. Objective. The lifespan of dialysis patients is as short as in patients with metastatic cancer disease, mainly due to cardiovascular disease (CVD). DNA methylation is an important cellular mechanism modulating gene expression associated with ageing, inflammation and atherosclerotic processes. Design. DNA methylation was analysed in peripheral blood leucocytes from three different groups of chronic kidney disease (CKD) populations (37 CKD stages 3 and 4 patients, 98 CKD stage 5 patients and 20 prevalent haemodialysis patients). Thirty‐six healthy subjects served as controls. Clinical characteristics (diabetes mellitus, nutritional status and presence of clinical CVD), inflammation and oxidative stress biomarkers, homocysteine and global DNA methylation in peripheral blood leucocytes (defined as Hpa II/ Msp I ratio by the Luminometric Methylation Assay method) were evaluated. CKD stage 5 patients ( n = 98) starting dialysis treatment were followed for a period of 36 ± 2 months. Results. Inflamed patients had lower ratios of Hpa II/ Msp I, indicating global DNA hypermethylation. Analysis by the Cox regression model demonstrated that DNA hypermethylation ( Hpa II/ Msp I ratio <median) was significantly associated with both all‐cause (RR 5.0; 95% CI: 1.7–14.8; P < 0.01) and cardiovascular (RR 13.9; 95% CI: 1.8–109.3; P < 0.05) mortality, even following the adjustment for age, CVD, diabetes mellitus and inflammation. Conclusion. The present study demonstrates that global DNA hypermethylation is associated with inflammation and increased mortality in CKD.

The microbial metabolite Trimethylamine-N-oxide (TMAO) has been linked to adverse cardiovascular outcome and mortality in the general population.To assess the contribution of TMAO to inflammation and mortality in chronic kidney disease (CKD) patients ranging from mild-moderate to end-stage disease and 1) associations with glomerular filtration rate (GFR) 2) effect of dialysis and renal transplantation (Rtx) 3) association with inflammatory biomarkers and 4) its predictive value for all-cause mortality.Levels of metabolites were quantified by a novel liquid chromatography/tandem mass spectrometry-based method in fasting plasma samples from 80 controls and 179 CKD 3-5 patients. Comorbidities, nutritional status, biomarkers of inflammation and GFR were assessed.GFR was the dominant variable affecting TMAO (β = -0.41; p<0.001), choline (β = -0.38; p<0.001), and betaine (β = 0.45; p<0.001) levels. A longitudinal study of 74 CKD 5 patients starting renal replacement therapy demonstrated that whereas dialysis treatment did not affect TMAO, Rtx reduced levels of TMAO to that of controls (p<0.001). Following Rtx choline and betaine levels continued to increase. In CKD 3-5, TMAO levels were associated with IL-6 (Rho = 0.42; p<0.0001), fibrinogen (Rho = 0.43; p<0.0001) and hsCRP (Rho = 0.17; p = 0.022). Higher TMAO levels were associated with an increased risk for all-cause mortality that remained significant after multivariate adjustment (HR 4.32, 95% CI 1.32-14.2; p = 0.016).Elevated TMAO levels are strongly associated with degree of renal function in CKD and normalize after renal transplantation. TMAO levels correlates with increased systemic inflammation and is an independent predictor of mortality in CKD 3-5 patients.

Rationale & ObjectivePruritus is a common but not well-characterized complaint of patients receiving maintenance dialysis. This study sought to quantify the burden of pruritus and its associated adverse health outcomes in this population.Study DesignObservational study.Setting & ParticipantsAll patients receiving maintenance dialysis in Stockholm, Sweden, during 2005-2021.ExposureClinically recognized pruritus, defined using ICD-10 codes or the prescription for anti-pruritus treatments (including UV-therapy).OutcomesAll-cause mortality, severe infection-related hospitalizations (composite of endocarditis, peritoneal dialysis-related peritonitis, hemodialysis/peritoneal dialysis-related catheter infection, sepsis due to Staphylococcus Spp., or skin infection) and incident diagnoses of anxiety/depression and sleep disorders.Analytical ApproachMultivariable logistic regression and cause-specific hazards models to analyze factors associated with prevalent and new-onset pruritus, respectively. Multivariable cause-specific hazards models with time-varying exposure to explore the association of prevalent and new-onset pruritus with adverse health outcomes.ResultsAmong 3281 dialysis patients (median age 64 years, 66% men, 69% on hemodialysis,77% incident dialysis patients), 456 (14%) had pruritus at enrollment. During a median follow-up of 3.3 [IQR: 1.3-9.2] years, 539 (19%) additional patients developed pruritus. Older age, female sex, a lower serum albumin level, and higher C-reactive protein, serum calcium and phosphorus levels were independently associated with pruritus. Compared to patients without pruritus, patients with pruritus were at a higher risk of suffering sleep disorders (adjusted HR: 1.96 [95%CI 1.60-2.39]), developing anxiety/depression (aHR: 1.56 [1.23-1.98]), and being hospitalized for severe infections (aHR: 1.36 [1.18-1.57]), the latter attributed to higher risk of sepsis and peritoneal dialysis-related peritonitis. There was no detectable association between developing pruritus and all-cause mortality.LimitationsPotential misclassification bias if pruritus is not clinically recognized; lack of information on pruritus intensity/severity; use of diagnostic codes for exposure and outcome diagnoses.ConclusionAt least one-third of patients experience pruritus during their first years on dialysis, and pruritus was consistently associated with adverse health outcomes.