Abstract Objectives We aimed to compare the stability of the newly developed β-lactams (cefiderocol) and β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations (ceftazidime/avibactam, ceftolozane/tazobactam, aztreonam/avibactam, cefepime/taniborbactam, cefepime/zidebactam, imipenem/relebactam, meropenem/vaborbactam, meropenem/nacubactam and meropenem/xeruborbactam) against the most clinically relevant mechanisms of mutational and transferable β-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Methods We screened a collection of 61 P. aeruginosa PAO1 derivatives. Eighteen isolates displayed the most relevant mechanisms of mutational resistance to β-lactams. The other 43 constructs expressed transferable β-lactamases from genes cloned in pUCP-24. MICs were determined by reference broth microdilution. Results Cefiderocol and imipenem/relebactam exhibited excellent in vitro activity against all of the mutational resistance mechanisms studied. Aztreonam/avibactam, cefepime/taniborbactam, cefepime/zidebactam, meropenem/vaborbactam, meropenem/nacubactam and meropenem/xeruborbactam proved to be more vulnerable to mutational events, especially to overexpression of efflux operons. The agents exhibiting the widest spectrum of activity against transferable β-lactamases were aztreonam/avibactam and cefepime/zidebactam, followed by cefepime/taniborbactam, cefiderocol, meropenem/xeruborbactam and meropenem/nacubactam. However, some MBLs, particularly NDM enzymes, may affect their activity. Combined production of certain enzymes (e.g. NDM-1) with increased MexAB-OprM-mediated efflux and OprD deficiency results in resistance to almost all agents tested, including last options such as aztreonam/avibactam and cefiderocol. Conclusions Cefiderocol and new β-lactam/β-lactamase inhibitor combinations show promising and complementary in vitro activity against mutational and transferable P. aeruginosa β-lactam resistance. However, the combined effects of efflux pumps, OprD deficiency and efficient β-lactamases could still result in the loss of all therapeutic options. Resistance surveillance, judicious use of new agents and continued drug development efforts are encouraged.

ABSTRACT We describe the in vivo emergence of resistance to ceftazidime/avibactam via modification of AmpC in a clinical Klebsiella aerogenes isolate during therapy with this combination. Paired ceftazidime/avibactam-susceptible/resistant isolates were obtained before and during ceftazidime/avibactam treatment. Whole genome sequencing revealed a differential mutation in AmpC (R148W) in the ceftazidime/avibactam-resistant isolate. Molecular cloning and structural studies confirmed the impact of this substitution, which affects the architecture of the H10 helix, on the evolved resistant phenotype.

The rise in multidrug-resistant bacteria challenges clinical microbiology. Tigecycline, eravacycline, and omadacycline show promise against carbapenem-resistant Enterobacterales and Acinetobacter baumannii. This study evaluates their activity and resistance mechanisms.

ABSTRACT Carbapenemase OXA-48 and its variants pose a serious threat to the development of effective treatments for bacterial infections. OXA-48-producing Enterobacterales are the most prevalent carbapenemase-producing bacteria in large parts of the world. Although these bacteria exhibit low-level carbapenem resistance in vitro , the infections they cause are challenging to treat with conventional therapies, owing to their spread and complex detection in clinical settings. However, numerous β-lactamase inhibitors (BLIs) are currently in the pipeline or late clinical stages. To assess the potential of these compounds, this study compared the efficacy against OXA-48 of novel β-lactamase inhibitors, specifically the 1,6-diazabicyclo[3,2,1]octanes (DBOs) avibactam, relebactam, zidebactam, nacubactam, and durlobactam, along with the cyclic and bicyclic boronates vaborbactam, taniborbactam, and xeruborbactam. The extensive kinetics assays identified xeruborbactam, taniborbactam, and durlobactam, together with the already established avibactam, as BLIs with superior biochemical performance. Susceptibility testing further validated these findings but also demonstrated significantly improved bacterial killing by the DBOs zidebactam, nacubactam, and durlobactam. On the other hand, binding studies demonstrated the superior inhibitory capacity of the BLIs durlobactam and xeruborbactam. Combinations, such as cefepime/zidebactam, meropenem/nacubactam, and sulbactam/durlobactam, show promising activity against OXA-48-producing Enterobacterales, while ceftazidime/avibactam, cefepime/taniborbactam, and meropenem/xeruborbactam combinations also appear highly active, largely due to the excellent kinetics of these new inhibitors. Overall, this comprehensive analysis provides important insights into the effectiveness of new BLIs against OXA-48-producing Enterobacterales, highlighting xeruborbactam, durlobactam, and avibactam as leading candidates. Additionally, BLIs like zidebactam, nacubactam, and taniborbactam also showed potential in addressing the clinical challenges posed by OXA-48-mediated antimicrobial resistance.