Many approaches to identify therapeutically relevant neoantigens couple tumor sequencing with bioinformatic algorithms and inferred rules of tumor epitope immunogenicity. However, there are no reference data to compare these approaches, and the parameters governing tumor epitope immunogenicity remain unclear. Here, we assembled a global consortium wherein each participant predicted immunogenic epitopes from shared tumor sequencing data. 608 epitopes were subsequently assessed for T cell binding in patient-matched samples. By integrating peptide features associated with presentation and recognition, we developed a model of tumor epitope immunogenicity that filtered out 98% of non-immunogenic peptides with a precision above 0.70. Pipelines prioritizing model features had superior performance, and pipeline alterations leveraging them improved prediction performance. These findings were validated in an independent cohort of 310 epitopes prioritized from tumor sequencing data and assessed for T cell binding. This data resource enables identification of parameters underlying effective anti-tumor immunity and is available to the research community.

Chronic kidney disease is a leading cause of death in the United States. Tubulointerstitial fibrosis (TIF) is considered the final common pathway leading to end-stage renal disease (ESRD). Here, we used pharmacologic, genetic, in vivo, and in vitro experiments to show that activation of the Notch pathway in tubular epithelial cells (TECs) in patients and in mouse models of TIF plays a role in TIF development. Expression of Notch in renal TECs was found to be both necessary and sufficient for TIF development. Genetic deletion of the Notch pathway in TECs reduced renal fibrosis. Consistent with this, TEC-specific expression of active Notch1 caused rapid development of TIF. Pharmacologic inhibition of Notch activation using a γ-secretase inhibitor ameliorated TIF. In summary, our experiments establish that epithelial injury and Notch signaling play key roles in fibrosis development and indicate that Notch blockade may be a therapeutic strategy to reduce fibrosis and ESRD development.

Objective— Ca 2+ -influx through transient receptor potential (TRP) channels was proposed to be important in endothelial function, although the precise role of specific TRP channels is unknown. Here, we investigated the role of the putatively mechanosensitive TRPV4 channel in the mechanisms of endothelium-dependent vasodilatation. Methods and Results— Expression and function of TRPV4 was investigated in rat carotid artery endothelial cells (RCAECs) by using in situ patch-clamp techniques, single-cell RT-PCR, Ca 2+ measurements, and pressure myography in carotid artery (CA) and Arteria gracilis . In RCAECs in situ, TRPV4 currents were activated by the selective TRPV4 opener 4α-phorbol-12,13-didecanoate (4αPDD), arachidonic acid, moderate warmth, and mechanically by hypotonic cell swelling. Single-cell RT-PCR in endothelial cells demonstrated mRNA expression of TRPV4. In FURA-2 Ca 2+ measurements, 4αPDD increased [Ca 2+ ] i by &140 nmol/L above basal levels. In pressure myograph experiments in CAs and A gracilis , 4αPDD caused robust endothelium-dependent and strictly endothelium-dependent vasodilatations by &80% (K D 0.3 μmol/L), which were suppressed by the TRPV4 blocker ruthenium red (RuR). Shear stress–induced vasodilatation was similarly blocked by RuR and also by the phospholipase A 2 inhibitor arachidonyl trifluoromethyl ketone (AACOCF 3 ). 4αPDD produced endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF)–type responses in A gracilis but not in rat carotid artery. Shear stress did not produce EDHF-type vasodilatation in either vessel type. Conclusions— Ca 2+ entry through endothelial TRPV4 channels triggers NO- and EDHF-dependent vasodilatation. Moreover, TRPV4 appears to be mechanistically important in endothelial mechanosensing of shear stress.

The utility of circulating tumor DNA (ctDNA) as a biomarker in patients with advanced cancers receiving immunotherapy is uncertain. We therefore analyzed pretreatment (

One in eleven people is affected by chronic kidney disease, a condition characterized by kidney fibrosis and progressive loss of kidney function. Epidemiological studies indicate that adverse intrauterine and postnatal environments have a long-lasting role in chronic kidney disease development. Epigenetic information represents a plausible carrier for mediating this programming effect. Here we demonstrate that genome-wide cytosine methylation patterns of healthy and chronic kidney disease tubule samples obtained from patients show significant differences.We identify differentially methylated regions and validate these in a large replication dataset. The differentially methylated regions are rarely observed on promoters, but mostly overlap with putative enhancer regions, and they are enriched in consensus binding sequences for important renal transcription factors. This indicates their importance in gene expression regulation. A core set of genes that are known to be related to kidney fibrosis, including genes encoding collagens, show cytosine methylation changes correlating with downstream transcript levels.Our report raises the possibility that epigenetic dysregulation plays a role in chronic kidney disease development via influencing core pro-fibrotic pathways and can aid the development of novel biomarkers and future therapeutics.

Obtaining high-precision diffuse irradiance from global horizontal irradiance (GHI) can serve comprehensive and effective data for PV system design, operation and maintenance. This study has incorporated cloud features in an artificial neural network (ANN) model to improve the estimation accuracy of diffuse fraction on 1-min resolution dataset. The cloud features are extracted from ground-based cloud images, including spectrum features, texture features and cloud cover ratio, with image processing algorithms. After data validation, the ANN model which incorporated all the cloud features has achieved a normalized root mean square error (NRMSE) of 17.1 %, representing a 13 % reduction compared to the basic ANN model, we have investigated additional strategies that further optimize the model performance, including cloud classification, weather classification and data averaging, and quantified the effects of the proposed approaches based on actual station data. The data averaging based on proper time scale has brought about 2 % in accuracy improvement; the weather classification and cloud classification have both brought above 10 % of accuracy improvement in some cases but others may deteriorate for some reasons that need to be further investigated, based on this, we have analyzed and summarized the deficiencies in our research and proposed detailed research directions for future endeavors.

Knee osteoarthritis (KOA) is one of the most popular joint diseases endangering human health because of its high incidence, disability, and younger onset. However, there is no suitable method for early diagnosis, evaluation, and treatment of KOA. In recent years, some clinical studies have found that ultrasound can detect early changes in KOA in advance, and the automatic segmentation of ultrasound images can achieve rapid and effective quantitative research on KOA. However, in ultrasound images, the soft tissue boundaries of the lesion are blurred, making lesion segmentation difficult. Although the U-Net family is one of the best networks for image segmentation, they still have defects such as blurred segmentation boundaries, distorted morphology, and insufficient accuracy when segmenting ultrasound images. To address this issue, we added attention, atrous spatial pyramid pooling (ASSP), and edge loss function terms into the Unet3+ network, which improved the contour clarity and accuracy of output images (the improved Unet3+ Dice acc = 78.74%. Then, we extract the key features of the improved Unet3+ for outputting meniscus images: calculating meniscus area and distance, where the average accuracy of the area is: area_ avg_ acc = 91.12%, with an average distance accuracy of distance_ avg_ acc = 91.14%. This thesis creates a new dataset collection from West China Hospital, Sichuan University, and automated measurement of knee meniscus protrusion area has been achieved for the first time. This article is the first to apply deep learning to ultrasound image segmentation of the knee meniscus, helping doctors conduct qualitative and quantitative analysis of the diagnosis and treatment of early KOA. The results indicate that the improved Unet3+ can assist doctors in automatically diagnosing and evaluating KOA based on meniscus ultrasound images, which is beneficial for guiding early clinical intervention.