Primary coenzyme Q(10) (CoQ(10)) deficiency includes a group of rare autosomal recessive disorders primarily characterized by neurological and muscular symptoms. Rarely, glomerular involvement has been reported. The COQ2 gene encodes the para-hydroxybenzoate-polyprenyl-transferase enzyme of the CoQ(10) synthesis pathway. We identified two patients with early-onset glomerular lesions that harbored mutations in the COQ2 gene. The first patient presented with steroid-resistant nephrotic syndrome at the age of 18 months as a result of collapsing glomerulopathy, with no extrarenal symptoms. The second patient presented at five days of life with oliguria, had severe extracapillary proliferation on renal biopsy, rapidly developed end-stage renal disease, and died at the age of 6 months after a course complicated by progressive epileptic encephalopathy. Ultrastructural examination of renal specimens from these cases, as well as from two previously reported patients, showed an increased number of dysmorphic mitochondria in glomerular cells. Biochemical analyses demonstrated decreased activities of respiratory chain complexes [II+III] and decreased CoQ(10) concentrations in skeletal muscle and renal cortex. In conclusion, we suggest that inherited COQ2 mutations cause a primary glomerular disease with renal lesions that vary in severity and are not necessarily associated with neurological signs. COQ2 nephropathy should be suspected when electron microscopy shows an increased number of abnormal mitochondria in podocytes and other glomerular cells.

Abstract Infant high-grade gliomas appear clinically distinct from their counterparts in older children, indicating that histopathologic grading may not accurately reflect the biology of these tumors. We have collected 241 cases under 4 years of age, and carried out histologic review, methylation profiling, and custom panel, genome, or exome sequencing. After excluding tumors representing other established entities or subgroups, we identified 130 cases to be part of an “intrinsic” spectrum of disease specific to the infant population. These included those with targetable MAPK alterations, and a large proportion of remaining cases harboring gene fusions targeting ALK (n = 31), NTRK1/2/3 (n = 21), ROS1 (n = 9), and MET (n = 4) as their driving alterations, with evidence of efficacy of targeted agents in the clinic. These data strongly support the concept that infant gliomas require a change in diagnostic practice and management. Significance: Infant high-grade gliomas in the cerebral hemispheres comprise novel subgroups, with a prevalence of ALK, NTRK1/2/3, ROS1, or MET gene fusions. Kinase fusion–positive tumors have better outcome and respond to targeted therapy clinically. Other subgroups have poor outcome, with fusion-negative cases possibly representing an epigenetically driven pluripotent stem cell phenotype. See related video: https://vimeo.com/438254885 See related commentary by Szulzewsky and Cimino, p. 904. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 890

Abstract Paediatric-type diffuse high-grade gliomas (pDHGG) are a group of molecularly and clinically defined tumor entities of the central nervous system. The investigation of the spatial organization of pDHGG tissues may provide new insights to decipher their heterogeneous nature and identify vulnerabilities in their aggressive behaviour. Here we exploit Imaging Mass Cytometry (IMC), a spatial biology approach enabling multiplex tissue phenotyping at single-cell resolution. We used 16 total formalin-fixed paraffin-embedded (FFPE) tissues from 4 patients including 1 Diffuse hemispheric glioma H3G34-mutant (DHG-H3G34), 1 Diffuse pediatric-type high-grade glioma H3-wildtype and IDH-wildtype (DHGG-WT) and 2 Diffuse midline glioma H3K27-altered (DMG-H3K27, 1 H3.3K27M and 1 H3.1K27M). Classical pathology assessment and DNA methylation profile were also performed. For IMC staining, 2 metal-tag custom-designed antibody panels (tumour and immune) of 31 antibodies were used. The panels include antibodies for differentiated and stem-cell markers, extracellular matrices, immune markers and H3K27M and H3.3G34R variants. An IMC analysis pipeline was developed: images are extracted in tiff format from the proprietary MCD files produced by Hyperion instrument, filtered to remove hot pixels via top-hat and OpenCV in Python, segmented using steinbock and analysed using the IMC Data Analysis toolbox in R, using docker. A total of 209 mm2 of tissue were analysed. IMC analysis showed that DHG-H3G34 displays a higher heterogeneity in terms of cell phenotypes compared to the other tumor entities. Moreover, immune infiltrate of T, B cells, NK and monocytes was observed in the DHG-H3G34 and DHGG-WT tissues, while the DMG-H3K27 had low/no immune infiltrate with the H3.3K27M showing higher PDL-1 expression. Analysis of longitudinal and multi-region samples highlighted trajectories of tumor evolution and identification of extracellular matrix niches in tumor core versus the infiltrative front. Our study provides novel insights into pDHGG complex biology by investigating their tissue architecture, spatial organization and cell-cell interactions.

The pediatric International IgA Nephropathy (IgAN) Prediction Tool comprises two models with and without ethnicity and is the first method to predict the risk of a 30% decline in estimated glomerular filtration rate (eGFR) or kidney failure in children at the time of biopsy using clinical risk factors and Oxford MEST histology scores. However, it is unknown if the Prediction Tool can be applied after a period of observation post-biopsy. Using an international multi-ethnic cohort of 947 children with IgAN, 38% of whom were followed into adulthood, the Prediction Tool was updated for use one year after biopsy. Compared to the original pediatric Prediction Tool, the updated post-biopsy Prediction Tool had a better model fit with higher R

In infantile nephropathic cystinosis, variants of the CTNS gene cause accumulation of cystine in lysosomes, causing progressive damage to most organs. Patients usually present before 1 year of age with signs of renal Fanconi syndrome. Cysteamine therapy allows cystine clearance from lysosomes and delays kidney damage but does not prevent progression to end-stage kidney disease, suggesting that pathways unrelated to cystine accumulation are also involved. Among these, impaired autophagy, altered endolysosomal trafficking, and increased apoptosis have emerged in recent years as potential targets for new therapies. We previously showed that luteolin, a flavonoid compound, improves these abnormal pathways in cystinotic cells and in zebrafish models of the disease. Herein, we have investigated if prolonged luteolin treatment ameliorates kidney damage in a murine model of cystinosis. To this end, we have treated Ctns-/- mice from 2 to 8 months with 150 mg/kg/day of luteolin. No significant side effects were observed. Compared to untreated animals, analyses of kidney cortex samples obtained after sacrifice showed that luteolin decreased p62/SQSTM1 levels (p <0.001), improved the number, size, and distribution of LAMP1-positive structures (p <0.02), and decreased tissue expression of cleaved caspase 3 (p <0.001). However, we did not observe improvements in renal Fanconi syndrome and kidney inflammation. Kidney function remained normal during the time of the study. These results indicate that luteolin has positive effects on the apoptosis and endo-lysosomal defects of cystinotic proximal tubular cells. However, these beneficial effects did not translate into improvement of renal Fanconi syndrome.