TVS), Two-dimensional (2D), Three-dimensional (3D), Volume Contrast Imaging (VCI), Endomyometrial junctional zone (JZ), Total myometrial wall thickness (TWT) Maximum thickness of the junctional zone (JZ max ) Minimum thickness of the junctional zone (JZ min ) Difference between maximal and minimal JZ thickness (JZ dif ) Penetration (P)

To prospectively assess the diagnostic performance of simple ultrasound rules to predict benignity/malignancy in an adnexal mass and to test the performance of the risk of malignancy index, two logistic regression models, and subjective assessment of ultrasonic findings by an experienced ultrasound examiner in adnexal masses for which the simple rules yield an inconclusive result.Prospective temporal and external validation of simple ultrasound rules to distinguish benign from malignant adnexal masses. The rules comprised five ultrasonic features (including shape, size, solidity, and results of colour Doppler examination) to predict a malignant tumour (M features) and five to predict a benign tumour (B features). If one or more M features were present in the absence of a B feature, the mass was classified as malignant. If one or more B features were present in the absence of an M feature, it was classified as benign. If both M features and B features were present, or if none of the features was present, the simple rules were inconclusive.19 ultrasound centres in eight countries.1938 women with an adnexal mass examined with ultrasound by the principal investigator at each centre with a standardised research protocol. Reference standard Histological classification of the excised adnexal mass as benign or malignant.Diagnostic sensitivity and specificity.Of the 1938 patients with an adnexal mass, 1396 (72%) had benign tumours, 373 (19.2%) had primary invasive tumours, 111 (5.7%) had borderline malignant tumours, and 58 (3%) had metastatic tumours in the ovary. The simple rules yielded a conclusive result in 1501 (77%) masses, for which they resulted in a sensitivity of 92% (95% confidence interval 89% to 94%) and a specificity of 96% (94% to 97%). The corresponding sensitivity and specificity of subjective assessment were 91% (88% to 94%) and 96% (94% to 97%). In the 357 masses for which the simple rules yielded an inconclusive result and with available results of CA-125 measurements, the sensitivities were 89% (83% to 93%) for subjective assessment, 50% (42% to 58%) for the risk of malignancy index, 89% (83% to 93%) for logistic regression model 1, and 82% (75% to 87%) for logistic regression model 2; the corresponding specificities were 78% (72% to 83%), 84% (78% to 88%), 44% (38% to 51%), and 48% (42% to 55%). Use of the simple rules as a triage test and subjective assessment for those masses for which the simple rules yielded an inconclusive result gave a sensitivity of 91% (88% to 93%) and a specificity of 93% (91% to 94%), compared with a sensitivity of 90% (88% to 93%) and a specificity of 93% (91% to 94%) when subjective assessment was used in all masses.The use of the simple rules has the potential to improve the management of women with adnexal masses. In adnexal masses for which the rules yielded an inconclusive result, subjective assessment of ultrasonic findings by an experienced ultrasound examiner was the most accurate diagnostic test; the risk of malignancy index and the two regression models were not useful.

Objectives To develop a risk prediction model to preoperatively discriminate between benign, borderline, stage I invasive, stage II-IV invasive, and secondary metastatic ovarian tumours. Design Observational diagnostic study using prospectively collected clinical and ultrasound data. Setting 24 ultrasound centres in 10 countries. Participants Women with an ovarian (including para-ovarian and tubal) mass and who underwent a standardised ultrasound examination before surgery. The model was developed on 3506 patients recruited between 1999 and 2007, temporally validated on 2403 patients recruited between 2009 and 2012, and then updated on all 5909 patients. Main outcome measures Histological classification and surgical staging of the mass. Results The Assessment of Different NEoplasias in the adneXa (ADNEX) model contains three clinical and six ultrasound predictors: age, serum CA-125 level, type of centre (oncology centres v other hospitals), maximum diameter of lesion, proportion of solid tissue, more than 10 cyst locules, number of papillary projections, acoustic shadows, and ascites. The area under the receiver operating characteristic curve (AUC) for the classic discrimination between benign and malignant tumours was 0.94 (0.93 to 0.95) on temporal validation. The AUC was 0.85 for benign versus borderline, 0.92 for benign versus stage I cancer, 0.99 for benign versus stage II-IV cancer, and 0.95 for benign versus secondary metastatic. AUCs between malignant subtypes varied between 0.71 and 0.95, with an AUC of 0.75 for borderline versus stage I cancer and 0.82 for stage II-IV versus secondary metastatic. Calibration curves showed that the estimated risks were accurate. Conclusions The ADNEX model discriminates well between benign and malignant tumours and offers fair to excellent discrimination between four types of ovarian malignancy. The use of ADNEX has the potential to improve triage and management decisions and so reduce morbidity and mortality associated with adnexal pathology.

Abstract Pathogenic somatic missense mutations within the DNA polymerase epsilon ( POLE ) exonuclease domain define the important subtype of ultramutated tumours (‘ POLE ‐ultramutated’) within the novel molecular classification of endometrial carcinoma (EC). However, clinical implementation of this classifier requires systematic evaluation of the pathogenicity of POLE mutations. To address this, we examined base changes, tumour mutational burden (TMB), DNA microsatellite instability (MSI) status, POLE variant frequency, and the results from six in silico tools on 82 ECs with whole‐exome sequencing from The Cancer Genome Atlas (TCGA). Of these, 41 had one of five known pathogenic POLE exonuclease domain mutations (EDM) and showed characteristic genomic alterations: C>A substitution > 20%, T>G substitutions > 4%, C>G substitutions < 0.6%, indels < 5%, TMB > 100 mut/Mb. A scoring system to assess these alterations (POLE‐score) was developed; based on their scores, 7/18 (39%) additional tumours with EDM were classified as POLE ‐ultramutated ECs, and the six POLE mutations present in these tumours were considered pathogenic. Only 1/23 (4%) tumours with non‐EDM showed these genomic alterations, indicating that a large majority of mutations outside the exonuclease domain are not pathogenic. The infrequent combination of MSI‐H with POLE EDM led us to investigate the clinical significance of this association. Tumours with pathogenic POLE EDM co‐existent with MSI‐H showed genomic alterations characteristic of POLE ‐ultramutated ECs. In a pooled analysis of 3361 ECs, 13 ECs with DNA mismatch repair deficiency (MMRd)/MSI‐H and a pathogenic POLE EDM had a 5‐year recurrence‐free survival (RFS) of 92.3%, comparable to previously reported POLE‐ ultramutated ECs. Additionally, 14 cases with non‐pathogenic POLE EDM and MMRd/MSI‐H had a 5‐year RFS of 76.2%, similar to MMRd/MSI‐H, POLE wild‐type ECs, suggesting that these should be categorised as MMRd, rather than POLE ‐ultramutated ECs for prognostication. This work provides guidance on classification of ECs with POLE mutations, facilitating implementation of POLE testing in routine clinical care. © 2019 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland.

Endometrial carcinoma (EC) molecular classification based on four molecular subclasses identified in The Cancer Genome Atlas (TCGA) has gained relevance in recent years due to its prognostic utility and potential to predict benefit from adjuvant treatment. While most ECs can be classified based on a single classifier (POLE exonuclease domain mutations - POLEmut, MMR deficiency - MMRd, p53 abnormal - p53abn), a small but clinically relevant group of tumours harbour more than one molecular classifying feature and are referred to as 'multiple-classifier' ECs. We aimed to describe the clinicopathological and molecular features of multiple-classifier ECs with abnormal p53 (p53abn). Within a cohort of 3518 molecularly profiled ECs, 107 (3%) tumours displayed p53abn in addition to another classifier(s), including 64 with MMRd (MMRd-p53abn), 31 with POLEmut (POLEmut-p53abn), and 12 with all three aberrations (MMRd-POLEmut-p53abn). MMRd-p53abn ECs and POLEmut-p53abn ECs were mostly grade 3 endometrioid ECs, early stage, and frequently showed morphological features characteristic of MMRd or POLEmut ECs. 18/28 (60%) MMRd-p53abn ECs and 7/15 (46.7%) POLEmut-p53abn ECs showed subclonal p53 overexpression, suggesting that TP53 mutation was a secondary event acquired during tumour progression. Hierarchical clustering of TCGA ECs by single nucleotide variant (SNV) type and somatic copy number alterations (SCNAs) revealed that MMRd-p53abn tumours mostly clustered with single-classifier MMRd tumours (20/23) rather than single-classifier p53abn tumours (3/23), while POLEmut-p53abn tumours mostly clustered with single-classifier POLEmut tumours (12/13) and seldom with single-classifier p53abn tumours (1/13) (both p ≤ 0.001, chi-squared test). Finally, the clinical outcome of patients with MMRd-p53abn and POLEmut-p53abn ECs [stage I 5-year recurrence-free survival (RFS) of 92.2% and 94.1%, respectively] was significantly different from single-classifier p53abn EC (stage I RFS 70.8%, p = 0.024 and p = 0.050, respectively). Our results support the classification of MMRd-p53abn EC as MMRd and POLEmut-p53abn EC as POLEmut. © 2019 The Authors. The Journal of Pathology published by John Wiley & Sons Ltd on behalf of Pathological Society of Great Britain and Ireland.

Abstract The IETA (International Endometrial Tumor Analysis group) statement is a consensus statement on terms, definitions and measurements that may be used to describe the sonographic features of the endometrium and uterine cavity on gray‐scale sonography, color flow imaging and sonohysterography. The relationship between the ultrasound features described and the presence or absence of pathology is not known. However, the IETA terms and definitions may form the basis for prospective studies to predict the risk of different endometrial pathologies based on their ultrasound appearance. Copyright © 2009 ISUOG. Published by John Wiley & Sons, Ltd.

Abstract Introduction Our objective was to determine whether the educational game SonoQz can improve diagnostic performance in ultrasound assessment of ovarian tumors. Material and Methods The SonoQz mobile application was developed as an educational tool for medical doctors to practice ultrasound assessment, based on still images of ovarian tumors. The game comprises images from 324 ovarian tumors, examined by an ultrasound expert prior to surgery. A training phase, where the participants assessed at least 200 cases in the SonoQz app, was preceded by a pretraining test, and followed by a posttraining test. Two equal tests (A and B), each consisting of 20 cases, were used as pre‐ and posttraining tests. Half the users took test A first, B second, and the remaining took the tests in the opposite order. Users were asked to classify the tumors (1) according to International Ovarian Tumor Analysis (IOTA) Simple Rules, (2) as benign or malignant, and (3) suggest a specific histological diagnosis. Logistic mixed models with fixed effects for pre‐ and posttraining tests, and crossed random effects for participants and cases, were used to determine any improvement in test scores, sensitivity, and specificity. Results Fifty‐eight doctors from 19 medical centers participated. Comparing the pre‐ and posttraining test, the median of correctly classified cases, in Simple Rules assessment increased from 72% to 83%, p < 0.001; in classifying the lesion as benign or malignant tumors from 86% to 95%, p < 0.001; and in making a specific diagnosis from 43% to 63%, p < 0.001. When classifying tumors as benign or malignant, at an unchanged level of sensitivity (98% vs. 97%, p = 0.157), the specificity increased from 70% to 89%, p < 0.001. Conclusions Our results indicate that the educational game SonoQz is an effective tool that may improve diagnostic performance in assessing ovarian tumors, specifically by reducing the number of false positives while maintaining high sensitivity.