Relapsed acute lymphoblastic leukemia (ALL) is difficult to treat despite the availability of aggressive therapies. Chimeric antigen receptor–modified T cells targeting CD19 may overcome many limitations of conventional therapies and induce remission in patients with refractory disease.

Chimeric antigen receptor-modified T cells with specificity for CD19 have shown promise in the treatment of chronic lymphocytic leukemia (CLL). It remains to be established whether chimeric antigen receptor T cells have clinical activity in acute lymphoblastic leukemia (ALL). Two children with relapsed and refractory pre-B-cell ALL received infusions of T cells transduced with anti-CD19 antibody and a T-cell signaling molecule (CTL019 chimeric antigen receptor T cells), at a dose of 1.4×10(6) to 1.2×10(7) CTL019 cells per kilogram of body weight. In both patients, CTL019 T cells expanded to a level that was more than 1000 times as high as the initial engraftment level, and the cells were identified in bone marrow. In addition, the chimeric antigen receptor T cells were observed in the cerebrospinal fluid (CSF), where they persisted at high levels for at least 6 months. Eight grade 3 or 4 adverse events were noted. The cytokine-release syndrome and B-cell aplasia developed in both patients. In one child, the cytokine-release syndrome was severe; cytokine blockade with etanercept and tocilizumab was effective in reversing the syndrome and did not prevent expansion of chimeric antigen receptor T cells or reduce antileukemic efficacy. Complete remission was observed in both patients and is ongoing in one patient at 11 months after treatment. The other patient had a relapse, with blast cells that no longer expressed CD19, approximately 2 months after treatment. Chimeric antigen receptor-modified T cells are capable of killing even aggressive, treatment-refractory acute leukemia cells in vivo. The emergence of tumor cells that no longer express the target indicates a need to target other molecules in addition to CD19 in some patients with ALL.

Abstract Chimeric antigen receptor (CAR)–modified T cells with anti-CD19 specificity are a highly effective novel immune therapy for relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia. Cytokine release syndrome (CRS) is the most significant and life-threatening toxicity. To improve understanding of CRS, we measured cytokines and clinical biomarkers in 51 CTL019-treated patients. Peak levels of 24 cytokines, including IFNγ, IL6, sgp130, and sIL6R, in the first month after infusion were highly associated with severe CRS. Using regression modeling, we could accurately predict which patients would develop severe CRS with a signature composed of three cytokines. Results were validated in an independent cohort. Changes in serum biochemical markers, including C-reactive protein and ferritin, were associated with CRS but failed to predict development of severe CRS. These comprehensive profiling data provide novel insights into CRS biology and, importantly, represent the first data that can accurately predict which patients have a high probability of becoming critically ill. Significance: CRS is the most common severe toxicity seen after CAR T-cell treatment. We developed models that can accurately predict which patients are likely to develop severe CRS before they become critically ill, which improves understanding of CRS biology and may guide future cytokine-directed therapy. Cancer Discov; 6(6); 664–79. ©2016 AACR. See related commentary by Rouce and Heslop, p. 579. This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 561

Key Points Cytokine release syndrome caused by T cell-directed therapies may be driven by abnormal macrophage activation and hemophagocytic syndrome. Cytokine-directed therapy can be effective against life-threatening cytokine release syndrome.

Purpose To improve survival rates in children with acute myeloid leukemia (AML), we evaluated gemtuzumab-ozogamicin (GO), a humanized immunoconjugate targeted against CD33, as an alternative to further chemotherapy dose escalation. Our primary objective was to determine whether adding GO to standard chemotherapy improved event-free survival (EFS) and overall survival (OS) in children with newly diagnosed AML. Our secondary objectives examined outcomes by risk group and method of intensification. Patients and Methods Children, adolescents, and young adults ages 0 to 29 years with newly diagnosed AML were enrolled onto Children's Oncology Group trial AAML0531 and then were randomly assigned to either standard five-course chemotherapy alone or to the same chemotherapy with two doses of GO (3 mg/m 2 /dose) administered once in induction course 1 and once in intensification course 2 (two of three). Results There were 1,022 evaluable patients enrolled. GO significantly improved EFS (3 years: 53.1% v 46.9%; hazard ratio [HzR], 0.83; 95% CI, 0.70 to 0.99; P = .04) but not OS (3 years: 69.4% v 65.4%; HzR, 0.91; 95% CI, 0.74 to 1.13; P = .39). Although remission was not improved (88% v 85%; P = .15), posthoc analyses found relapse risk (RR) was significantly reduced among GO recipients overall (3 years: 32.8% v 41.3%; HzR, 0.73; 95% CI, 0.58 to 0.91; P = .006). Despite an increased postremission toxic mortality (3 years: 6.6% v 4.1%; HzR, 1.69; 95% CI, 0.93 to 3.08; P = .09), disease-free survival was better among GO recipients (3 years: 60.6% v 54.7%; HzR, 0.82; 95% CI, 0.67 to 1.02; P = .07). Conclusion GO added to chemotherapy improved EFS through a reduction in RR for children and adolescents with AML.

We recently used positional cloning to identify the transcription factor Nrf2 (NF-E2 related factor 2) as a susceptibility gene in a murine model of oxidant-induced acute lung injury (ALI). NRF2 binds to antioxidant response elements (ARE) and up-regulates protective detoxifying enzymes in response to oxidative stress. This led us to investigate NRF2 as a candidate susceptibility gene for risk of development of ALI in humans. We identified multiple single nucleotide polymorphisms (SNPs) by resequencing NRF2 in ethnically diverse subjects, and one (-617 C/A) significantly (P<0.001) diminished luciferase activity of promoter constructs containing the SNP and significantly decreased the binding affinity (P<0.001) relative to the wild type at this locus (-617 CC). In a nested case-control study, patients with the -617 A SNP had a significantly higher risk for developing ALI after major trauma (OR 6.44; 95% CI 1.34, 30.8; P=0.021) relative to patients with the wild type (-617 CC). This translational investigation provides novel insight into the molecular mechanisms of susceptibility to ALI and may help to identify patients who are predisposed to develop ALI under at risk conditions, such as trauma and sepsis. Furthermore, these findings may have important implications in other oxidative stress related illnesses.

Background: Cancer therapy–induced cardiomyopathy (CCM) is associated with cumulative drug exposures and preexisting cardiovascular disorders. These parameters incompletely account for substantial interindividual susceptibility to CCM. We hypothesized that rare variants in cardiomyopathy genes contribute to CCM. Methods: We studied 213 patients with CCM from 3 cohorts: retrospectively recruited adults with diverse cancers (n=99), prospectively phenotyped adults with breast cancer (n=73), and prospectively phenotyped children with acute myeloid leukemia (n=41). Cardiomyopathy genes, including 9 prespecified genes, were sequenced. The prevalence of rare variants was compared between CCM cohorts and The Cancer Genome Atlas participants (n=2053), healthy volunteers (n=445), and an ancestry-matched reference population. Clinical characteristics and outcomes were assessed and stratified by genotypes. A prevalent CCM genotype was modeled in anthracycline-treated mice. Results: CCM was diagnosed 0.4 to 9 years after chemotherapy; 90% of these patients received anthracyclines. Adult patients with CCM had cardiovascular risk factors similar to the US population. Among 9 prioritized genes, patients with CCM had more rare protein-altering variants than comparative cohorts ( P ≤1.98e–04). Titin-truncating variants (TTNtvs) predominated, occurring in 7.5% of patients with CCM versus 1.1% of The Cancer Genome Atlas participants ( P =7.36e–08), 0.7% of healthy volunteers ( P =3.42e–06), and 0.6% of the reference population ( P =5.87e–14). Adult patients who had CCM with TTNtvs experienced more heart failure and atrial fibrillation ( P =0.003) and impaired myocardial recovery ( P =0.03) than those without. Consistent with human data, anthracycline-treated TTNtv mice and isolated TTNtv cardiomyocytes showed sustained contractile dysfunction unlike wild-type ( P =0.0004 and P <0.002, respectively). Conclusions: Unrecognized rare variants in cardiomyopathy-associated genes, particularly TTNtvs, increased the risk for CCM in children and adults, and adverse cardiac events in adults. Genotype, along with cumulative chemotherapy dosage and traditional cardiovascular risk factors, improves the identification of patients who have cancer at highest risk for CCM. Clinical Trial Registration: URL: https://www.clinicaltrials.gov . Unique identifiers: NCT01173341; AAML1031; NCT01371981.

OBJECTIVE: To investigate the effectiveness of brief bedside cardiopulmonary resuscitation (CPR) training to improve the skill retention of hospital-based pediatric providers. We hypothesized that a low-dose, high-frequency training program (booster training) would improve CPR skill retention. PATIENTS AND METHODS: CPR recording/feedback defibrillators were used to evaluate CPR quality during simulated arrest. Basic life support–certified, hospital-based providers were randomly assigned to 1 of 4 study arms: (1) instructor-only training; (2) automated defibrillator feedback only; (3) instructor training combined with automated feedback; and (4) control (no structured training). Each session (time: 0, 1, 3, and 6 months after training) consisted of a pretraining evaluation (60 seconds), booster training (120 seconds), and a posttraining evaluation (60 seconds). Excellent CPR was defined as chest compression (CC) depth ≥ one-third anterior-posterior chest depth, rate ≥ 90 and ≤120 CC per minute, ≤20% of CCs with incomplete release (&gt;2500 g), and no flow fraction ≤ 0.30. MEASUREMENTS AND MAIN RESULTS: Eighty-nine providers were randomly assigned; 74 (83%) completed all sessions. Retention of CPR skills was 2.3 times (95% confidence interval [CI]: 1.1–4.5; P = .02) more likely after 2 trainings and 2.9 times (95% CI: 1.4–6.2; P = .005) more likely after 3 trainings. The automated defibrillator feedback only group had lower retention rates compared with the instructor-only training group (odds ratio: 0.41 [95% CI: 0.17–0.97]; P = .043). CONCLUSIONS: Brief bedside booster CPR training improves CPR skill retention. Our data reveal that instructor-led training improves retention compared with automated feedback training alone. Future studies should investigate whether bedside training improves CPR quality during actual pediatric arrests.

Although the potential transformative effect of electronic health record (EHR) data on clinical research in adult patient populations has been very extensively discussed, the effect on pediatric oncology research has been limited. Multiple factors contribute to this more limited effect, including the paucity of pediatric cancer cases in commercial EHR-derived cancer data sets and phenotypic case identification challenges in pediatric federated EHR data.