The Trans-Atlantic Inter-Society Consensus Document on Management of Peripheral Arterial Disease (TASC) was published in January 20001-3 as a result of cooperation between fourteen medical and surgical vascular, cardiovascular, vascular radiology and cardiology societies in Europe and North America. This comprehensive document had a major impact on vascular care amongst specialists. In subsequent years, the field has progressed with the publication of the CoCaLis document4 and the American College of Cardiology/American Heart Association Guidelines for the Management of Peripheral Arterial Disease.

Patients with peripheral artery disease who have undergone lower-extremity revascularization are at high risk for major adverse limb and cardiovascular events.The efficacy and safety of rivaroxaban in this context are uncertain. METHODSIn a double-blind trial, patients with peripheral artery disease who had undergone revascularization were randomly assigned to receive rivaroxaban (2.5 mg twice daily) plus aspirin or placebo plus aspirin.The primary efficacy outcome was a composite of acute limb ischemia, major amputation for vascular causes, myocardial infarction, ischemic stroke, or death from cardiovascular causes.The principal safety outcome was major bleeding, defined according to the Thrombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) classification; major bleeding as defined by the International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) was a secondary safety outcome. RESULTSA total of 6564 patients underwent randomization; 3286 were assigned to the rivaroxaban group, and 3278 were assigned to the placebo group.The primary efficacy outcome occurred in 508 patients in the rivaroxaban group and in 584 in the placebo group; the Kaplan-Meier estimates of the incidence at 3 years were 17.3% and 19.9%, respectively (hazard ratio, 0.85, 95% confidence interval [CI], 0.76 to 0.96; P = 0.009).TIMI major bleeding occurred in 62 patients in the rivaroxaban group and in 44 patients in the placebo group (2.65% and 1.87%; hazard ratio, 1.43; 95% CI, 0.97 to 2.10; P = 0.07).ISTH major bleeding occurred in 140 patients in the rivaroxaban group, as compared with 100 patients in the placebo group (5.94% and 4.06%; hazard ratio, 1.42; 95% CI, 1.10 to 1.84; P = 0.007). CONCLUSIONSIn patients with peripheral artery disease who had undergone lower-extremity revascularization, rivaroxaban at a dose of 2.5 mg twice daily plus aspirin was associated with a significantly lower incidence of the composite outcome of acute limb ischemia, major amputation for vascular causes, myocardial infarction, ischemic stroke, or death from cardiovascular causes than aspirin alone.The incidence of TIMI major bleeding did not differ significantly between the groups.The incidence of ISTH major bleeding was significantly higher with rivaroxaban and aspirin than with aspirin alone.

Peripheral artery disease is considered to be a manifestation of systemic atherosclerosis with associated adverse cardiovascular and limb events. Data from previous trials have suggested that patients receiving clopidogrel monotherapy had a lower risk of cardiovascular events than those receiving aspirin. We wanted to compare clopidogrel with ticagrelor, a potent antiplatelet agent, in patients with peripheral artery disease.

Background The ankle/brachial systolic blood pressure index (ABI), a noninvasive measure of peripheral arterial disease (PAD), is widely used in epidemiological studies. However, the normal ranges of the ABI in healthy populations and ABI criteria for the diagnosis of PAD in large population studies have not been critically evaluated. Methods and Results The San Luis Valley Diabetes Study (SLVDS) was designed to evaluate the prevalence and complications of non–insulin-dependent diabetes mellitus (NIDDM) in a biethnic population. The present study was conducted as part of the SLVDS to assess the prevalence of vascular disease in 1280 nondiabetic control subjects and 430 patients with NIDDM. The ABI criteria for PAD were developed in 403 healthy individuals with a low risk for cardiovascular disease. In these low-risk subjects, the average resting ABI value was 0.07 lower in women than in men. In both sexes, the dorsalis pedis ABI was 0.04 lower than in the posterior tibial artery, and the left leg ABI was 0.02 lower than the right leg ABI (all differences, P <.05). In the low-risk subjects, ABI values were lower after exercise than at rest and had similar differences by sex and leg as observed at rest. Using specific abnormal cutoff points for the ABI, we evaluated three criteria for PAD in the overall population: two abnormal vessels in the same leg at rest (both dorsalis pedis and posterior tibial arteries), one abnormal vessel per leg at rest, and an ABI abnormality only after exercise. Subjects classified with PAD by the two-vessel criterion had a higher frequency of claudication and the physical finding of an absent pulse compared with subjects without PAD or patients with PAD defined by the one-vessel or exercise criterion. Use of the two-vessel criterion identified an increased risk of PAD with increasing age, NIDDM, smoking, hypertension, and elevated cholesterol levels. In contrast, the one-vessel PAD criterion was associated only with increasing age and smoking, and exercise-diagnosed PAD was not associated with any cardiovascular risk factor except for male sex. Conclusions In low-risk subjects, the normal distribution and lower abnormal cutoff point values of the ABI differed by type of test, sex, ankle vessel, and leg. When these specific abnormal cutoff points were applied to the SLVDS population, the two-vessel abnormal criterion described patients with typical clinical characteristics of PAD and the expected associations of PAD with cardiovascular risk factors. These clinical characteristics and cardiovascular risk factor associations were less evident with PAD diagnosed by the one-vessel or exercise criterion. Therefore, an abnormal dorsalis pedis and posterior tibial ABI in the same leg at rest should be used for the diagnosis of PAD in epidemiological studies.

Patients with atherosclerotic peripheral arterial disease (PAD) of the lower extremities have impaired walking ability due to exercise-induced muscle ischemia and the resultant pain of intermittent claudication. To evaluate the benefit of exercise training as a treatment for patients with PAD, as well as possible mechanisms associated with improvement, we randomly assigned 19 men with disabling claudication to treated and control groups. Treatment consisted of supervised treadmill walking (1 hr/day, 3 days/wk, for 12 weeks) with progressive increases in speed and grade as tolerated. Graded treadmill testing was performed to maximal toleration of claudication pain on entry and after 12 weeks of training to define changes in peak exercise performance. After 12 weeks, treated subjects had increased their peak walking time 123%, peak oxygen consumption 30%, and pain-free walking time 165% (all p less than 0.05). Control subjects had no change in peak oxygen consumption, but after 12 weeks, peak walking time increased 20% (p less than 0.05). In treated subjects, maximal calf blood flow (measured by a plethysmograph) increased 38 +/- 45% (p less than 0.05), but the change in flow was not correlated to the increase in peak walking time. Elevated plasma concentrations of acylcarnitines have been associated with the functional impairment of PAD and may reflect the metabolic state of ischemic skeletal muscle. In treated subjects, a 26% decrease in resting plasma short-chain acylcarnitine concentration was correlated with improvement in peak walking time (r = -0.78, p less than 0.05).(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

Background— Cholesterol modification reduces cardiovascular events in patients with atherosclerosis, including those with peripheral arterial disease. The purpose of this study was to determine whether cholesterol lowering with atorvastatin improves walking performance in patients with intermittent claudication. Methods and Results— This randomized, double-blind, parallel-design study included 354 persons with claudication attributable to peripheral arterial disease. Patients were treated with placebo, atorvastatin (10 mg per day), or atorvastatin (80 mg per day) for 12 months. The outcome measures included change in treadmill exercise time and patient-reported measures of physical activity and quality of life based on questionnaires. Maximal walking time after 12 months of treatment with atorvastatin did not change significantly. However, there was improvement in pain-free walking time after 12 months of treatment for the 80-mg ( P =0.025) group compared with placebo. A physical activity questionnaire demonstrated improvement in ambulatory ability for the 10- and 80-mg groups ( P =0.011), whereas 2 quality of life instruments, the Walking Impairment Questionnaire and Short Form 36 Questionnaire, did not show significant change. Conclusions— Atorvastatin improves pain-free walking distance and community-based physical activity in patients with intermittent claudication. When treated with atorvastatin, patients with peripheral arterial disease may experience improvement in symptoms to complement the anticipated reduction in cardiovascular events reported in other studies of statins.

Abstract

 PURPOSE: We performed a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial to evaluate the relative efficacy and safety of cilostazol and pentoxifylline. PATIENTS AND METHODS: We enrolled patients with moderate-to-severe claudication from 54 outpatient vascular clinics, including sites at Air Force, Veterans Affairs, tertiary care, and university medical centers in the United States. Of 922 consenting patients, 698 met the inclusion criteria and were randomly assigned to blinded treatment with either cilostazol (100 mg orally twice a day), pentoxifylline (400 mg orally 3 times a day), or placebo. We measured maximal walking distance with constant-speed, variable-grade treadmill testing at baseline and at 4, 8, 12, 16, 20, and 24 weeks. RESULTS: Mean maximal walking distance of cilostazol-treated patients (n = 227) was significantly greater at every postbaseline visit compared with patients who received pentoxifylline (n = 232) or placebo (n = 239). After 24 weeks of treatment, mean maximal walking distance increased by a mean of 107 m (a mean percent increase of 54% from baseline) in the cilostazol group, significantly more than the 64-m improvement (a 30% mean percent increase) with pentoxifylline (P <0.001). The improvement with pentoxifylline was similar (P = 0.82) to that in the placebo group (65 m, a 34% mean percent increase). Deaths and serious adverse event rates were similar in each group. Side effects (including headache, palpitations, and diarrhea) were more common in the cilostazol-treated patients, but withdrawal rates were similar in the cilostazol (16%) and pentoxifylline (19%) groups. CONCLUSION: Cilostazol was significantly better than pentoxifylline or placebo for increasing walking distances in patients with intermittent claudication, but was associated with a greater frequency of minor side effects. Pentoxifylline and placebo had similar effects.

In patients with intermittent claudication (IC) a structured walking exercise program improves exercise performance. However, few studies have evaluated the effects of exercise training on functional status during daily activities. We hypothesized that a supervised exercise training program would improve functional status in patients with IC, with 24 weeks of training more beneficial than 12 weeks. A secondary aim was to evaluate the effects of strength training and combinations of strength and treadmill training on functional status.Twenty-nine men with disabling IC were randomized to 12 weeks of either supervised treadmill training (3 hr/wk at a work intensity sufficient to produce claudication), strength training (3 hr/wk of resistive training of six muscle groups of each leg), or to a nonexercising control group. Functional status was assessed by questionnaires characterizing walking ability (Walking Impairment Questionnaire, WIQ), habitual physical activity level (Physical Activity Recall, PAR), and physical, social, and role functioning, well-being, and overall health (Medical Outcomes Study SF-20, MOS). Patients alos had their activity levels monitored with an activity monitor (Vitalog).After 12 weeks of treadmill training PAR scores increased by 48 metabolic equivalent hr/wk, the MOS physical functioning score by 24 percentage points, and the number of bouts of walking activity measured by the Vitalog by 4.5 bouts/hr (all p < 0.05). No changes were seen in WIQ scores. After 12 additional weeks of treadmill training improvements initially observed in the PAR, MOS, and Vitalog scores were maintained, and in addition the ability to walk distances (WIQ) improved by 31 percentage points, and the IC severity score had improved by 29 percentage points (both p < 0.05). After 12 weeks of strength training patients improved their WIQ walking speed, stair climbing scores, and MOS well-being scores with no other changes in functional status. Subjects in the control group did not improve functional status by any measure. Twelve weeks of treadmill training after the strength training program maintained WIQ walking speed scores, and activity level defined by Vitalog improved. Twelve weeks of combined treadmill and strength training after the control period had no effect on functional status.A supervised treadmill training program improved functional status during daily activities, with 24 weeks more effective than 12. In addition, treadmill training alone was more effective in improving functional status in patients with IC than strength training or combinations of the training modalities.

BackgroundCritical limb ischemia (CLI) represents the most severe clinical manifestation of peripheral arterial disease (PAD) and is the major cause of ischemic amputation in the United States. Risk factors and the associated incidence and prevalence of CLI have not been well described in the general population. This study describes the risk factors for PAD progression to CLI and estimates the annual incidence and prevalence of CLI in a representative United States patient cohort.MethodsThis was a retrospective cohort analysis of adults with commercial, Medicare supplemental, or Medicaid health insurance who had at least one PAD or CLI health care claim from January 1, 2003, through December 31, 2008, and 12 months of continuous coverage. Two subgroups of CLI presentation were identified: primary CLI (patients without any prior PAD or subsequent PAD diagnostic code >30 days after CLI diagnostic code) and secondary CLI (patients with prior PAD or subsequent PAD diagnostic codes ≤30 days of a CLI diagnostic code). Patterns of presentation, annual incidence, and prevalence of CLI were stratified by health care plan. Risk factors for progression to CLI were compared by presentation type.ResultsFrom 2003 to 2008, the mean annual incidence of PAD was 2.35% (95% confidence interval [CI], 2.34%-2.36%) and the incidence of CLI was 0.35% (95% CI, 0.34%-0.35%) of the eligible study population, with primary and secondary presentations occurring at similar rates. The mean annualized prevalence of PAD was 10.69% (95% CI, 10.67%10.70%) and the mean annualized prevalence of CLI was 1.33% (95% CI, 1.32%-1.34%) of the eligible study population, and two-thirds of the cases presented as secondary CLI. CLI developed in 11.08% (95% CI, 11.30%-11.13%) of patients with PAD. A multivariable model demonstrated that diabetes, heart failure, stroke, and renal failure were stronger predictors of primary rather than secondary CLI presentation.ConclusionsThese data establish new national estimates of the incidence and prevalence of CLI and define key risk factors that contribute to primary or secondary presentations of CLI within a very large contemporary insured population cohort in the United States. Critical limb ischemia (CLI) represents the most severe clinical manifestation of peripheral arterial disease (PAD) and is the major cause of ischemic amputation in the United States. Risk factors and the associated incidence and prevalence of CLI have not been well described in the general population. This study describes the risk factors for PAD progression to CLI and estimates the annual incidence and prevalence of CLI in a representative United States patient cohort. This was a retrospective cohort analysis of adults with commercial, Medicare supplemental, or Medicaid health insurance who had at least one PAD or CLI health care claim from January 1, 2003, through December 31, 2008, and 12 months of continuous coverage. Two subgroups of CLI presentation were identified: primary CLI (patients without any prior PAD or subsequent PAD diagnostic code >30 days after CLI diagnostic code) and secondary CLI (patients with prior PAD or subsequent PAD diagnostic codes ≤30 days of a CLI diagnostic code). Patterns of presentation, annual incidence, and prevalence of CLI were stratified by health care plan. Risk factors for progression to CLI were compared by presentation type. From 2003 to 2008, the mean annual incidence of PAD was 2.35% (95% confidence interval [CI], 2.34%-2.36%) and the incidence of CLI was 0.35% (95% CI, 0.34%-0.35%) of the eligible study population, with primary and secondary presentations occurring at similar rates. The mean annualized prevalence of PAD was 10.69% (95% CI, 10.67%10.70%) and the mean annualized prevalence of CLI was 1.33% (95% CI, 1.32%-1.34%) of the eligible study population, and two-thirds of the cases presented as secondary CLI. CLI developed in 11.08% (95% CI, 11.30%-11.13%) of patients with PAD. A multivariable model demonstrated that diabetes, heart failure, stroke, and renal failure were stronger predictors of primary rather than secondary CLI presentation. These data establish new national estimates of the incidence and prevalence of CLI and define key risk factors that contribute to primary or secondary presentations of CLI within a very large contemporary insured population cohort in the United States.