We reported that one of the isoquinolinesulfonamide derivatives, KN-62, is a potent and specific inhibitor of Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) (Tokumitsu, H., Chijiwa, T., Hagiwara, M., Mizutani, A., Terasawa, M. and Hidaka, H. (1990) J. Biol. Chem. 265, 4315-4320). We have now investigated the inhibitory property of a newly synthesized methoxybenzenesulfonamide, KN-93, on CaMKII activity in situ and in vitro. KN-93 elicited potent inhibitory effects on CaMKII phosphorylating activity with an inhibition constant of 0.37 microM but this compound had no significant effects on the catalytic activity of cAMP-dependent protein kinase, Ca2+/phospholipid dependent protein kinase, myosin light chain kinase and Ca(2+)-phosphodiesterase. KN-93 also inhibited the autophosphorylation of both the alpha- and beta-subunits of CaMKII. Kinetic analysis indicated that KN-93 inhibits CaMKII, in a competitive fashion against calmodulin. To evaluate the regulatory role of CaMKII on catecholamine metabolism, we examined the effect of KN-93 on dopamine (DA) levels in PC12h cells. The DA levels decreased in the presence of KN-93. Further, the tyrosine hydroxylase (TH) phosphorylation induced by KCl or acetylcholine was significantly suppressed by KN-93 in PC12h cells while events induced by forskolin or 8-Br-cAMP were not affected. These results suggest that KN-93 inhibits DA formation by modulating the reaction rate of TH to reduce the Ca(2+)-mediated phosphorylation levels of the TH molecule.

We reported the main results of the Japanese Registry of Neuroendovascular Therapy (JR-NET) 4, a nationwide surveillance of therapy (NET) in Japan from January 2015 to December 2019. JR-NET 4 registered consecutive patients who underwent NETs by Japan Society of Neuroendovascular Therapy (JSNET) -certified specialists. The primary endpoint was functional independence (mRS score of 0-2) at 30 days post-NET, with secondary endpoints focusing on technical success and major adverse events within 30 days.A total of 63,230 patients and 60,354 NET procedures from 166 participating centers were analyzed. During the study period, NET cases have consistently increased, with an increase in the proportion of elderly patients. A significant trend shift was observed in the distribution of NET procedures, with endovascular treatment for acute ischemic stroke that showed a dramatic increase in 5 years. This trend aligns with key randomized clinical trials from 2015 that presented the efficacy of this treatment. Clinical outcomes at 30 days posttreatment revealed that endovascular treatment for acute ischemic stroke and other NETs maintained safety and effectiveness despite varying prevalence of functional independence between target diseases. The study also observed a steady increase in emergency treatment cases, reflecting the increase in acute ischemic stroke, a time-sensitive medical condition.This comprehensive surveillance highlights the trend of NET practices in Japan, driven by clinical evidence and advancements in treatment devices. Although these findings were specific to Japan, they offer valuable insights into the broader trends in NETs and acute stroke care.

Neuroendovascular procedures, especially those involving significant vessel tortuosity, giant intracranial aneurysms, or distally located lesions, frequently necessitate exchange methods. However, exchange maneuvers pose a risk of inadvertent vessel injury. To address these challenges, a Stabilizer device was developed and evaluated for its efficacy and safety. This clinical trial aimed to assess the efficacy and safety of the Stabilizer device in facilitating the navigation of neuroendovascular devices to target lesions in cases where the exchange technique was necessary.

Endovascular treatment (EVT) is a potential therapeutic option for extracranial vertebral artery (VA) stenosis; however, its efficacy or optimal procedures remain unknown. This study aimed to investigate the recent status of EVT for extracranial VA stenosis in Japan using a nationwide registry. We conducted a post hoc analysis of the Japanese Registry of Neuroendovascular Therapy 4 that enrolled patients who underwent EVT at 166 hospitals in Japan from 2015 to 2019. The outcomes of this study were as follows: procedural success indicating that the planned procedure was completed, modified Rankin Scale (mRS) score at 30 days, and procedure-related complications evaluated according to the procedure during EVT (percutaneous transluminal angioplasty vs. stenting and with or without the use of embolic protection devices [EPDs]). Of 308 eligible patients, 301 (95%) were treated for atherosclerotic stenosis, predominantly by stenting (74%). EPDs were used in 43%, primarily with the distal balloon (63%). The proportion of procedural success was 98%. Functional independence (mRS of 0-2) at 30 days was achieved in 80% of the total cohort, and there were no differences between patients treated with or without stenting or EPDs (74% vs. 82%, p = 0.12, and 80% vs. 80%, p = 0.93). Procedural complications occurred in 28 (9.1%) patients similarly in each group, with distal embolism and vessel dissection being common. In conclusion, EVT is a reasonable option for extracranial VA stenosis as a daily clinical practice. This study emphasizes the potential of EVT in managing extracranial VA stenosis and the need for further research to refine treatment strategies.

Background Bioresorbable flow diverters (BRFDs) have the potential to solve several problems associated with conventional permanent flow diverters. We have constructed bare and poly-L-lactic acid (PLLA)-coated magnesium BRFDs (MgBRFDs) using a high-strength corrosion-resistant magnesium alloy. This study aimed to compare bioresorption and biocompatibility between the two types in a rabbit vascular model to determine which is more clinically feasible in humans. Methods Bare and PLLA-coated MgBRFDs were fabricated by braiding 48 thin magnesium alloy wires. Mechanical testing was conducted. Bare (n=13) and PLLA-coated (n=13) MgBRFDs were implanted into rabbit aortas and harvested 14, 30, and 90 days after implantation. The physical structure of the resolution process was examined using optical coherence tomography (OCT), micro-computed tomography, and scanning electron microscopy (SEM). The biological response of the vascular tissue was examined using SEM and histopathological analysis. Results The porosity and pore density of the bare MgBRFD were 64% and 16 pores/mm 2 , respectively; corresponding values for the PLLA-coated MgBRFD were 63% and 12 pores/mm 2 , respectively. The OCT attenuation score was significantly higher for the PLLA-coated MgBRFD at all time points (14 days, P=0.01; 30 days, P=0.02; 90 days, P=0.004). OCT, micro-computed tomography, and SEM demonstrated better stent structure preservation with the PLLA-coated MgBRFD. Neointimal thickness did not significantly change over time in either type of MgBRFD (bare, P=0.93; PLLA-coated, P=0.34); however, the number of inflammatory and proliferative cells peaked at 14 days and then decreased. Conclusions Both bare and PLLA-coated MgBRFDs had excellent biocompatibility. The PLLA-coated MgBRFD has greater clinical feasibility because of its delayed bioresorption.

BACKGROUND AND OBJECTIVES: Endovascular treatment (EVT) for medium vessel occlusion (MeVO) raises concern about hemorrhagic complications; however, its clinical impact has not been elucidated. Therefore, we investigated the association between intracranial hemorrhage (ICH) after EVT for MeVO and functional outcomes. METHODS: We conducted a post hoc analysis of the Japan Registry of NeuroEndovascular Therapy 4, a nationwide registry in Japan from 2015 to 2019 including 13 479 patients who underwent EVT for acute ischemic stroke. This study included 2465 patients with MeVO from 166 participating centers in Japan. We compared patients who underwent EVT for MeVO according to their hemorrhagic complication after EVT (no ICH, asymptomatic ICH, and symptomatic ICH). Outcomes included a modified Rankin scale (mRS) score at 30 days and all-cause mortality within 30 days. We estimated the odds ratios (ORs) and their CIs using a multivariable logistic regression model. RESULTS: Among 2394 patients analyzed, 302 (12.6%) developed ICH, with 95 (31.5%) being symptomatic. Compared with the no-ICH group (n = 2092), the asymptomatic and symptomatic ICH groups had a lower proportion of patients with an mRS score of 0 to 2 at 30 days (41% vs 34%, vs 7.4%, P for trend <.001), with an adjusted ORs of 0.77 (95% CI, 0.53-1.12) and 0.12 (95% CI, 0.05-0.30) in the asymptomatic and symptomatic ICH groups, respectively. The adjusted common ORs of one-point shift of mRS score at 30 days in the asymptomatic ICH group was 0.76 (95% CI, 0.57-0.99) and that of the symptomatic ICH group was 0.13 (0.07-0.23), compared with the no-ICH group. CONCLUSION: ICH after EVT for MeVO was associated with worse outcomes, whether they were symptomatic or not. The optimal treatment devices or techniques to reduce ICH after EVT for MeVO are crucial.