Cancers of the microsatellite mutator phenotype (MMP) show exaggerated genomic instability at simple repeat sequences. More than 50 percent (21 out of 41) of human MMP + colon adenocarcinomas examined were found to have frameshift mutations in a tract of eight deoxyguanosines [(G) 8 ] within BAX , a gene that promotes apoptosis. These mutations were absent in MMP − tumors and were significantly less frequent in (G) 8 repeats from other genes. Frameshift mutations were present in both BAX alleles in some MMP + colon tumor cell lines and in primary tumors. These results suggest that inactivating BAX mutations are selected for during the progression of colorectal MMP + tumors and that the wild-type BAX gene plays a suppressor role in a p53-independent pathway for colorectal carcinogenesis.

Abstract Summary: An electrospun nonwoven fabric of a cationic polysaccharide, chitosan, was successfully prepared. The present study focuses on the effect of the electrospinning solvent and the chitosan concentration on the morphology of the resulting nonwoven fabrics. The solvents tested were dilute hydrochloric acid, acetic acid, neat formic acid and trifluoroacetic acid. As the chitosan concentration was increased, the morphology of the deposition on the collector changed from spherical beads to interconnected fibrous networks. The addition of dichloromethane to the chitosan‐TFA solution improved the homogeneity of the electrospun chitosan fiber. Under optimized conditions, homogenous (not interconnected) chitosan fibers with a mean diameter of 330 nm were prepared. Effects of the coexisting dichloromethane (MC) in the prespun chitosan‐TFA solution on the morphology of the electrospun chitosan fibers. The volume ratio of TFA:MC was 70:30 (×5 000). magnified image Effects of the coexisting dichloromethane (MC) in the prespun chitosan‐TFA solution on the morphology of the electrospun chitosan fibers. The volume ratio of TFA:MC was 70:30 (×5 000).

Most of the studies characterizing DNA methylation patterns have been restricted to particular genomic loci in a limited number of human samples and pathological conditions. Herein, we present a compromise between an extremely comprehensive study of a human sample population with an intermediate level of resolution of CpGs at the genomic level. We obtained a DNA methylation fingerprint of 1628 human samples in which we interrogated 1505 CpG sites. The DNA methylation patterns revealed show this epigenetic mark to be critical in tissue-type definition and stemness, particularly around transcription start sites that are not within a CpG island. For disease, the generated DNA methylation fingerprints show that, during tumorigenesis, human cancer cells underwent a progressive gain of promoter CpG-island hypermethylation and a loss of CpG methylation in non-CpG-island promoters. Although transformed cells are those in which DNA methylation disruption is more obvious, we observed that other common human diseases, such as neurological and autoimmune disorders, had their own distinct DNA methylation profiles. Most importantly, we provide proof of principle that the DNA methylation fingerprints obtained might be useful for translational purposes by showing that we are able to identify the tumor type origin of cancers of unknown primary origin (CUPs). Thus, the DNA methylation patterns identified across the largest spectrum of samples, tissues, and diseases reported to date constitute a baseline for developing higher-resolution DNA methylation maps and provide important clues concerning the contribution of CpG methylation to tissue identity and its changes in the most prevalent human diseases.

Manel Esteller and colleagues report truncating mutations in TARBP2, an integral component of a DICER1-containing complex, in human colorectal cancers. This is the first report of a mutation in one of the genes involved in miRNA processing in human cancer. microRNAs (miRNAs) are small noncoding RNAs that regulate gene expression by targeting messenger RNA (mRNA) transcripts. Recently, a miRNA expression profile of human tumors has been characterized by an overall miRNA downregulation1,2,3. Explanations for this observation include a failure of miRNA post-transcriptional regulation4, transcriptional silencing associated with hypermethylation of CpG island promoters5,6,7 and miRNA transcriptional repression by oncogenic factors8. Another possibility is that the enzymes and cofactors involved in miRNA processing pathways may themselves be targets of genetic disruption, further enhancing cellular transformation9. However, no loss-of-function genetic alterations in the genes encoding these proteins have been reported. Here we have identified truncating mutations in TARBP2 (TAR RNA-binding protein 2), encoding an integral component of a DICER1-containing complex10,11, in sporadic and hereditary carcinomas with microsatellite instability12,13,14. The presence of TARBP2 frameshift mutations causes diminished TRBP protein expression and a defect in the processing of miRNAs. The reintroduction of TRBP in the deficient cells restores the efficient production of miRNAs and inhibits tumor growth. Most important, the TRBP impairment is associated with a destabilization of the DICER1 protein. These results provide, for a subset of human tumors, an explanation for the observed defects in the expression of mature miRNAs.

Abstract Large intergenic noncoding RNAs (lincRNA) have been less studied than miRNAs in cancer, although both offer considerable theranostic potential. In this study, we identified frequent upregulation of miR-196a and lincRNA HOTAIR in high-risk gastrointestinal stromal tumors (GIST). Overexpression of miR-196a was associated with high-risk grade, metastasis and poor survival among GIST specimens. miR-196a genes are located within the HOX gene clusters and microarray expression analysis revealed that the HOXC and HOTAIR gene were also coordinately upregulated in GISTs which overexpress miR-196a. In like manner, overexpression of HOTAIR was also strongly associated with high-risk grade and metastasis among GIST specimens. RNA interference–mediated knockdown of HOTAIR altered the expression of reported HOTAIR target genes and suppressed GIST cell invasiveness. These findings reveal concurrent overexpression of HOX genes with noncoding RNAs in human cancer in this setting, revealing miR-196a and HOTAIR as potentially useful biomarkers and therapeutic targets in malignant GISTs. Cancer Res; 72(5); 1126–36. ©2012 AACR.

The global impairment of mature microRNAs (miRNAs) is emerging as a common feature of human tumors. One interesting scenario is that defects in the nuclear export of precursor miRNAs (pre-miRNAs) might occur in transformed cells. Exportin 5 (XPO5) mediates pre-miRNA nuclear export and herein we demonstrate the presence of XPO5-inactivating mutations in a subset of human tumors with microsatellite instability. The XPO5 genetic defect traps pre-miRNAs in the nucleus, reduces miRNA processing, and diminishes miRNA-target inhibition. The XPO5 mutant form lacks a C-terminal region that contributes to the formation of the pre-miRNA/XPO5/Ran-GTP ternary complex and pre-miRNAs accumulate in the nucleus. Most importantly, the restoration of XPO5 functions reverses the impaired export of pre-miRNAs and has tumor-suppressor features.

// Kei Mitsuhashi 1 , Katsuhiko Nosho 1 , Yasutaka Sukawa 2 , Yasutaka Matsunaga 1 , Miki Ito 1 , Hiroyoshi Kurihara 1 , Shinichi Kanno 1 , Hisayoshi Igarashi 1 , Takafumi Naito 1 , Yasushi Adachi 1 , Mami Tachibana 1 , Tokuma Tanuma 1, 3 , Hiroyuki Maguchi 3 , Toshiya Shinohara 4 , Tadashi Hasegawa 5 , Masafumi Imamura 6 , Yasutoshi Kimura 6 , Koichi Hirata 6 , Reo Maruyama 7 , Hiromu Suzuki 7 , Kohzoh Imai 8 , Hiroyuki Yamamoto 9, * , Yasuhisa Shinomura 9, * 1 Department of Gastroenterology, Rheumatology and Clinical Immunology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan 2 Department of Medical Oncology, Dana-Farber Cancer Institute and Harvard Medical School, Boston, MA, USA 3 Department of Gastroenterology, Teine Keijinkai Hospital, Sapporo, Japan 4 Department of Pathology, Teine Keijinkai Hospital, Sapporo, Japan 5 Department of Surgical Pathology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan 6 Department of Surgery, Surgical Oncology and Science, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan 7 Department of Molecular Biology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan 8 The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan 9 Department of Gastroenterology and Hepatology, St. Marianna University School of Medicine, Kawasaki, Japan * These authors have contributed equally to this work Correspondence to: Katsuhiko Nosho, e-mail: nosho@sapmed.ac.jp Keywords: Fusobacterium, microbiota, pancreas, miR-31, survival Received: December 04, 2014      Accepted: January 08, 2015      Published: March 13, 2015 ABSTRACT Recently, bacterial infection causing periodontal disease has attracted considerable attention as a risk factor for pancreatic cancer. Fusobacterium species is an oral bacterial group of the human microbiome. Some evidence suggests that Fusobacterium species promote colorectal cancer development; however, no previous studies have reported the association between Fusobacterium species and pancreatic cancer. Therefore, we examined whether Fusobacterium species exist in pancreatic cancer tissue. Using a database of 283 patients with pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC), we tested cancer tissue specimens for Fusobacterium species. We also tested the specimens for KRAS , NRAS , BRAF and PIK3CA mutations and measured microRNA-21 and microRNA-31. In addition, we assessed epigenetic alterations, including CpG island methylator phenotype (CIMP). Our data showed an 8.8% detection rate of Fusobacterium species in pancreatic cancers; however, tumor Fusobacterium status was not associated with any clinical and molecular features. In contrast, in multivariate Cox regression analysis, compared with the Fusobacterium species-negative group, we observed significantly higher cancer-specific mortality rates in the positive group ( p = 0.023). In conclusion, Fusobacterium species were detected in pancreatic cancer tissue. Tumor Fusobacterium species status is independently associated with a worse prognosis of pancreatic cancer, suggesting that Fusobacterium species may be a prognostic biomarker of pancreatic cancer.

Human gut microbiota is being increasingly recognized as a player in colorectal cancers (CRCs). Evidence suggests that Fusobacterium nucleatum (F. nucleatum) may contribute to disease progression and is associated with CpG island methylator phenotype (CIMP) and microsatellite instability (MSI) in CRCs; however, to date, there are no reports about the relationship between F. nucleatum and molecular features in the early stage of colorectal tumorigenesis. Therefore, we investigated the presence of F. nucleatum in premalignant colorectal lesions. In total, 465 premalignant lesions (343 serrated lesions and 122 non-serrated adenomas) and 511 CRCs were studied. We determined the presence of F. nucleatum and analyzed its association with molecular features including CIMP, MSI and microRNA-31 status. F. nucleatum was detected in 24% of hyperplastic polyps, 35% of sessile serrated adenomas (SSAs), 30% of traditional serrated adenomas (TSAs) and 33% of non-serrated adenomas. F. nucleatum was more frequently detected in CIMP-high premalignant lesions than in CIMP-low/zero lesions (p = 0.0023). In SSAs, F. nucleatum positivity increased gradually from sigmoid colon to cecum (p = 0.042). F. nucleatum positivity was significantly higher in CRCs (56%) than in premalignant lesions of any histological type (p < 0.0001). In conclusion, F. nucleatum was identified in premalignant colorectal lesions regardless of histopathology but was more frequently associated with CIMP-high lesions. Moreover, F. nucleatum positivity increased according to histological grade, suggesting that it may contribute to the progression of colorectal neoplasia. Our data also indicate that F. nucleatum positivity in SSAs may support the "colorectal continuum" concept.

Journal Article Risk of malignancies in IgG4-related disease Get access Motohisa Yamamoto, Motohisa Yamamoto First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Correspondence to: Motohisa Yamamoto, First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan e-mail: mocha@cocoa.plala.or.jp Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hiroki Takahashi, Hiroki Takahashi First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Tetsuya Tabeya, Tetsuya Tabeya First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Chisako Suzuki, Chisako Suzuki First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Yasuyoshi Naishiro, Yasuyoshi Naishiro First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Keisuke Ishigami, Keisuke Ishigami First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hidetaka Yajima, Hidetaka Yajima First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Yui Shimizu, Yui Shimizu First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Mikiko Obara, Mikiko Obara First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Hiroyuki Yamamoto, Hiroyuki Yamamoto First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar ... Show more Tetsuo Himi, Tetsuo Himi Department of Otolaryngology, Sapporo Medical University School of Medicine, Sapporo, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Kohzoh Imai, Kohzoh Imai Advanced Clinical Research Center, The Institute of Medical Science, The University of Tokyo, Tokyo, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Yasuhisa Shinomura Yasuhisa Shinomura First Department of Internal Medicine, Sapporo Medical University School of Medicine, South 1-West 16, Chuo-ku, Sapporo, Hokkaido 0608543, Japan Search for other works by this author on: Oxford Academic Google Scholar Modern Rheumatology, Volume 22, Issue 3, 1 June 2012, Pages 414–418, https://doi.org/10.3109/s10165-011-0520-x Published: 01 June 2012 Article history Received: 27 July 2011 Accepted: 16 August 2011 Published: 01 June 2012

IgG4-related disease (IgG4-RD) is considered a systemic, chronic, and inflammatory disorder that is characterized by the enlargement of involved organs, elevated levels of IgG4, and abundant infiltration of plasmacytes with IgG4 and fibrosis in involved organs. It is necessary to differentiate IgG4-RD from malignant tumors. Recently we have looked at case reports of IgG4-RD with malignancy that was discovered at systemic screening. In this study, we analyzed the relationship between IgG4-RD and malignancies. The study subjects were 106 patients with IgG4-RD who had been referred to our hospital since April 1997. We analyzed the clinical characteristics of IgG4-RD patients who had cancer that was observed upon the initial diagnosis of IgG4-RD or that occurred during an average follow-up period of 3.1 years. Using data from national cancer registries that monitor cancer incidence in Japan, we evaluated the standardized incidence ratio (SIR) for malignancies in IgG4-RD. Malignancies were observed in 11 of the IgG4-RD patients (10.4%). The malignancies were all different and included lung cancer, colon cancer, and lymphoma. With the exception of the age at which the IgG4-RD diagnosis was made, there were no common features in patients with cancer and those without. The SIR for these malignancies in IgG4-RD was 383.0, which was higher than that for the general population. We should be cognizant of the possible existence of malignancies in patients with IgG4-RD at the time of diagnosis and during follow-up care.