The management of warfarin therapy is complicated by a wide variation among patients in drug response. Variants in the gene encoding vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) may affect the response to warfarin.

ContextWarfarin is a commonly used anticoagulant that requires careful clinical management to balance the risks of overanticoagulation and bleeding with those of underanticoagulation and clotting. The principal enzyme involved in warfarin metabolism is CYP2C9, and 2 relatively common variant forms with reduced activity have been identified, CYP2C9*2 and CYP2C9*3. Patients with these genetic variants have been shown to require lower maintenance doses of warfarin, but a direct association between CYP2C9 genotype and anticoagulation status or bleeding risk has not been established.ObjectiveTo determine if CYP2C9*2 and CYP2C9*3 variants are associated with overanticoagulation and bleeding events during warfarin therapy.Design and SettingRetrospective cohort study conducted at 2 anticoagulation clinics based in Seattle, Wash.ParticipantsTwo hundred patients receiving long-term warfarin therapy for various indications during April 3, 1990, to May 31, 2001. Only patients with a complete history of warfarin exposure were included.Main Outcome MeasuresAnticoagulation status, measured by time to therapeutic international normalized ratio (INR), rate of above-range INRs, and time to stable warfarin dosing; and time to serious or life-threatening bleeding events.ResultsAmong 185 patients with analyzable data, 58 (31.4%) had at least 1 variant CYP2C9 allele and 127 (68.6%) had the wild-type (*1/*1) genotype. Mean maintenance dose varied significantly among the 6 genotype groups (*1/*1 [n = 127], *1/*2 [n = 28], *1/*3 [n = 18], *2/*2 [n = 4], *2/*3 [n = 3], *3/*3 [n = 5]) (by Kruskall-Wallis test, χ25 = 37.348; P<.001). Compared with patients with the wild-type genotype, patients with at least 1 variant allele had an increased risk of above-range INRs (hazard ratio [HR], 1.40; 95% confidence interval [CI], 1.03-1.90). The variant group also required more time to achieve stable dosing (HR, 0.65; 95% CI, 0.45-0.94), with a median difference of 95 days (P = .004). In addition, although numbers were small for some genotypes, representing potentially unstable estimates, patients with a variant genotype had a significantly increased risk of a serious or life-threatening bleeding event (HR, 2.39; 95% CI, 1.18-4.86).ConclusionsThe results of our study suggest that the CYP2C9*2 and CYP2C9*3 polymorphisms are associated with an increased risk of overanticoagulation and of bleeding events among patients in a warfarin anticoagulation clinic setting, although small numbers in some cases would suggest the need for caution in interpretation. Screening for CYP2C9 variants may allow clinicians to develop dosing protocols and surveillance techniques to reduce the risk of adverse drug reactions in patients receiving warfarin.

Warfarin dosing is correlated with polymorphisms in vitamin K epoxide reductase complex 1 (VKORC1) and the cytochrome P450 2C9 (CYP2C9) genes. Recently, the FDA revised warfarin labeling to raise physician awareness about these genetic effects. Randomized clinical trials are underway to test genetically based dosing algorithms. It is thus important to determine whether common single nucleotide polymorphisms (SNPs) in other gene(s) have a large effect on warfarin dosing. A retrospective genome-wide association study was designed to identify polymorphisms that could explain a large fraction of the dose variance. White patients from an index warfarin population (n = 181) and 2 independent replication patient populations (n = 374) were studied. From the approximately 550 000 polymorphisms tested, the most significant independent effect was associated with VKORC1 polymorphisms (P = 6.2 x 10(-13)) in the index patients. CYP2C9 (rs1057910 CYP2C9*3) and rs4917639) was associated with dose at moderate significance levels (P approximately 10(-4)). Replication polymorphisms (355 SNPs) from the index study did not show any significant effects in the replication patient sets. We conclude that common SNPs with large effects on warfarin dose are unlikely to be discovered outside of the CYP2C9 and VKORC1 genes. Randomized clinical trials that account for these 2 genes should therefore produce results that are definitive and broadly applicable.

As more research studies incorporate next-generation sequencing (including whole-genome or whole-exome sequencing), investigators and institutional review boards face difficult questions regarding which genomic results to return to research participants and how. An American College of Medical Genetics and Genomics 2013 policy paper suggesting that pathogenic mutations in 56 specified genes should be returned in the clinical setting has raised the question of whether comparable recommendations should be considered in research settings. The Clinical Sequencing Exploratory Research (CSER) Consortium and the Electronic Medical Records and Genomics (eMERGE) Network are multisite research programs that aim to develop practical strategies for addressing questions concerning the return of results in genomic research. CSER and eMERGE committees have identified areas of consensus regarding the return of genomic results to research participants. In most circumstances, if results meet an actionability threshold for return and the research participant has consented to return, genomic results, along with referral for appropriate clinical follow-up, should be offered to participants. However, participants have a right to decline the receipt of genomic results, even when doing so might be viewed as a threat to the participants' health. Research investigators should be prepared to return research results and incidental findings discovered in the course of their research and meeting an actionability threshold, but they have no ethical obligation to actively search for such results. These positions are consistent with the recognition that clinical research is distinct from medical care in both its aims and its guiding moral principles.

Aims: Stakeholder engagement is fundamental to comparative effectiveness research (CER), but lacks consistent terminology. This paper aims to define stakeholder engagement and present a conceptual model for involving stakeholders in CER. Materials & methods: The definitions and model were developed from a literature search, expert input and experience with the Center for Comparative Effectiveness Research in Cancer Genomics, a proof-of-concept platform for stakeholder involvement in priority setting and CER study design. Results: Definitions for stakeholder and stakeholder engagement reflect the target constituencies and their role in CER. The ‘analytic-deliberative’ conceptual model for stakeholder engagement illustrates the inputs, methods and outputs relevant to CER. The model differentiates methods at each stage of the project; depicts the relationship between components; and identifies outcome measures for evaluation of the process. Conclusion: While the definitions and model require testing before being broadly adopted, they are an important foundational step and will be useful for investigators, funders and stakeholder groups interested in contributing to CER.

Metastatic hormone receptor positive (HR+)/human epidermal growth factor receptor-2 negative (HER2−) breast cancer continues to be a significant cause of cancer-related death. First-line treatment with a cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor (CDK4/6i) has become the standard to improve quality of care and delay time to chemotherapy. However, following CDK4/6i progression, prognosis is poor and optimal second line treatment is not clearly defined. This research aims to identify and assess current treatment patterns for patients with HR+/HER2-metastatic breast cancer (MBC) after first-line therapy CDK4/6i progression.

Survival benefit from anticancer treatments, even if modest, improves a patient's chances of accessing future innovations, thereby creating real option value (ROV). There is no empirical evidence on the impact of potential future innovations on oncologists' treatment recommendations.

New cancer diagnoses are associated with employment decrease, workplace absenteeism, and attributable costs to employers.

11135 Background: Cancer screening programs can improve outcomes and may reduce treatment cost and utilization by shifting cancers to earlier, more curable stages at diagnosis (Dx). Few studies have evaluated the impact of screening on outcomes prior to diagnosis. Such information is needed to better understand the potential impact of newer blood-based multicancer early detection technologies. Methods: We conducted a retrospective cohort study using SEER cancer registry data linked with Medicare claims. Patients with a breast cancer (BC) or colorectal cancer (CRC) Dx between 2010-2019 were included if they were 65-74 years old at Dx, continuously enrolled in Medicare Parts A&B, had a Charlson Comorbidity Index of ≤2, and no cancer for ≥12 months prior to Dx. Those enrolled in an HMO or with high genetic risk for BC (in BC cohort) were excluded. Patients were assigned to screening groups prior to Dx; screening was defined as ≥1 screening procedure in the 6 months prior to Dx using CPT/HCPCS codes. Screening included FIT/FOBT, sigmoidoscopy, colonoscopy, CT colonography, mt-sDNA (CRC), and mammography (BC). Screened and not screened groups were compared for statistical significance using chi-squared for categorical variables, Wilcoxon rank-sum test for continuous variables. Results: Screening procedures were more prevalent in the BC cohort (68%) than the CRC cohort (44%) (table). Both screened subgroups (vs non-screened subgroups) had significantly lower proportions of patients diagnosed at stage 4 (2% vs 10% BC, 16% vs 27% CRC) and shorter times from first screening or imaging procedure to confirmed diagnosis (BC: 33 vs 227 days, CRC: 14 vs 29 days). Screened patients in both cancer cohorts had a similar number of average procedures prior to treatment initiation as non-screened (BC: 4.8 vs 4.2, CRC: 3.3 vs 3.3 respectively, including screening procedures). Conclusions: Individuals diagnosed with BC and CRC through screening exhibit earlier stage diagnoses and shorter intervals to diagnosis. Novel screening technologies such as MCED tests can potentially improve peri-diagnostic outcomes in cancers lacking existing or widely adopted screening methods. [Table: see text]

The introduction of cyclin-dependent kinases 4 and 6 inhibitors (CDK4/6is) has transformed the treatment landscape for patients with hormone receptor positive (HR+) and human epidermal growth factor receptor 2 negative (HER2-) metastatic breast cancer (MBC). To our knowledge, no studies have quantified health care resource utilization (HRU) or economic burden following CDK4/6i initiation in the Medicare population.