Synovitis has long been considered a common and modifiable inflammatory feature of osteoarthritis (OA), but current disease-modifying anti-inflammatory treatments appear ineffective in OA clinical trials. Elucidating the temporal relationship between synovitis and OA could provide insight into the role of synovitis in OA.

Abstract The infiltration and excessive polarization of M1 macrophages contribute to the induction and persistence of low‐grade inflammation in joint‐related degenerative diseases such as osteoarthritis (OA). The lipid metabolism dysregulation promotes M1 macrophage polarization by coordinating the compensatory pathways of the inflammatory and oxidative stress responses. Here, a self‐assembling, licofelone‐loaded nanoparticle (termed LCF‐CSBN), comprising chondroitin sulfate and bilirubin joined by an ethylenediamine linker, is developed to selectively reprogram lipid metabolism in macrophage activation. LCF‐CSBN is internalized by M1 macrophages via CD44‐mediated endocytosis and targets the Golgi apparatus accompanied with the reactive oxygen species‐responsive release of licofelone (LCF, dual inhibitor of arachidonic acid metabolism). LCF‐CSBN effectively promotes M1 to M2 macrophage transition by reprogramming the Golgi apparatus‐related sphingolipid metabolism and arachidonic acid metabolism. Intra‐articularly injected LCF‐CSBN retains in the joint for up to 28 days and accumulates into M1 macrophages. Moreover, LCF‐CSBN can effectively attenuate joint inflammation, oxidative stress, and cartilage degeneration in OA model rats. These findings indicate the promising potential of lipid‐metabolism‐reprogramming LCF‐CSBN in the targeted therapy of OA.