Abstract Objective Prenatal exome sequencing (pES) is now commonly used in clinical practice. It can be used to identifiy an additional diagnosis in around 30% of fetuses with structural defects and normal chromosomal microarray analysis (CMA). However, interpretation remains challenging due to the limited prenatal data for genetic disorders. Method We conducted an ancillary study including fetuses with pathogenic/likely pathogenic variants identified by trio‐pES from the “AnDDI‐Prenatome” study. The prenatal phenotype of each patient was categorized as typical, uncommon, or unreported based on the comparison of the prenatal findings with documented findings in the literature and public phenotype‐genotype databases (ClinVar, HGMD, OMIM, and Decipher). Results Prenatal phenotypes were typical for 38/56 fetuses (67.9%). For the others, genotype‐phenotype associations were challenging due to uncommon prenatal features (absence of recurrent hallmark, rare, or unreported). We report the first prenatal features associated with LINS1 and PGM1 variants. In addition, a double diagnosis was identified in three fetuses. Conclusion Standardizing the description of prenatal features, implementing longitudinal prenatal follow‐up, and large‐scale collection of prenatal features are essential steps to improving pES data interpretation.

Abstract SCY1‐like protein 2 ( SCYL2 ) is a member of the SCY1‐like pseudokinase family which regulates secretory protein trafficking. It plays a crucial role in the nervous system by suppressing excitotoxicity in the developing brain. Scyl2 knockout mice have excess prenatal mortality and survivors show severe neurological dysfunction. Bi‐allelic loss‐of‐function (LOF) variants in SCYL2 were recently associated with arthrogryposis multiplex congenita‐4 (AMC4) following the report of 6 individuals from two consanguineous unrelated families. The AMC4 phenotype described included severe arthrogryposis, corpus callosum agenesis, epilepsy and frequently, early death. We describe here two additional similarly affected individuals with AMC4, including one diagnosed in the prenatal period, with bi‐allelic LOF variants in SCYL2 , and two individuals homozygous for missense variants in the protein kinase domain of SCYL2 and presenting with developmental delay only. Our study confirms the association of SCYL2 with AMC4 and suggests a milder phenotype can occur, extending the phenotypic spectrum of autosomal recessive SCYL2 ‐related disorders.

Summary Hereditary congenital erythrocytosis results from constitutive activation of the hypoxia pathway. This pathway is controlled by regulation of the α isoforms of the hypoxia‐inducible factor α/β heterodimer, notably via hydroxylation by prolyl hydroxylase domain 2 (PHD2). Mutations affecting PHD2 are involved in Type 3 erythrocytosis. We report an atypical family bearing two PHD2 mutations located in Cis (L195H and E225D) transmitted in a dominant feature, together with a phenotypic analysis, structural modelling and functional study. Mutations have a cumulative effect, with E255D playing the major role, and severely compromised PHD2 stability, probably explaining why the hypoxia pathway at the origin of the disease is activated.