Tractography based on non-invasive diffusion imaging is central to the study of human brain connectivity. To date, the approach has not been systematically validated in ground truth studies. Based on a simulated human brain data set with ground truth tracts, we organized an open international tractography challenge, which resulted in 96 distinct submissions from 20 research groups. Here, we report the encouraging finding that most state-of-the-art algorithms produce tractograms containing 90% of the ground truth bundles (to at least some extent). However, the same tractograms contain many more invalid than valid bundles, and half of these invalid bundles occur systematically across research groups. Taken together, our results demonstrate and confirm fundamental ambiguities inherent in tract reconstruction based on orientation information alone, which need to be considered when interpreting tractography and connectivity results. Our approach provides a novel framework for estimating reliability of tractography and encourages innovation to address its current limitations.

Dysregulation of epigenetics is a hallmark of cancer development, and YTHDF1 stands out as a crucial epigenetic regulator with the highest DNA copy number variation among all N6-methyladenosine (m6A) regulators in colorectal cancer (CRC) patients. Here, we aimed to investigate the specific contribution of YTHDF1 overexpression to CRC progression and its consequences. Through multiple bioinformatic analysis of human cancer databases and clinical CRC samples, we identified GID8/Twa1 as a crucial downstream target of YTHDF1. YTHDF1 manipulates GID8 translation efficiency in a m6A-dependent manner, and high expression of GID8 is associated with more aggressive tumor progression and poor overall survival. Mechanistically, GID8 is intimately associated with glutamine metabolic demands by maintaining active glutamine uptake and metabolism through the regulation of excitatory amino acid transporter 1 (SLC1A3) and glutaminase (GLS), thereby facilitating the malignant progression of CRC. Inhibition of GID8 attenuated CRC proliferation and metastasis both in vitro and in vivo. In summary, we identified a previously unknown target pertaining to glutamine uptake and metabolism in tumor cells, underscoring the potential of GID8 in the treatment of CRC.

Fiber tractography based on non-invasive diffusion imaging is at the heart of connectivity studies of the human brain. To date, the approach has not been systematically validated in ground truth studies. Based on a simulated human brain dataset with ground truth white matter tracts, we organized an open international tractography challenge, which resulted in 96 distinct submissions from 20 research groups. While most state-of-the-art algorithms reconstructed 90% of ground truth bundles to at least some extent, on average they produced four times more invalid than valid bundles. About half of the invalid bundles occurred systematically in the majority of submissions. Our results demonstrate fundamental ambiguities inherent to tract reconstruction methods based on diffusion orientation information, with critical consequences for the approach of diffusion tractography in particular and human connectivity studies in general.