In animals, exposure to severe stress can damage the hippocampus. Recent human studies show smaller hippocampal volume in individuals with the stress-related psychiatric condition posttraumatic stress disorder (PTSD). Does this represent the neurotoxic effect of trauma, or is smaller hippocampal volume a pre-existing condition that renders the brain more vulnerable to the development of pathological stress responses? In monozygotic twins discordant for trauma exposure, we found evidence that smaller hippocampi indeed constitute a risk factor for the development of stress-related psychopathology. Disorder severity in PTSD patients who were exposed to trauma was negatively correlated with the hippocampal volume of both the patients and the patients' trauma-unexposed identical co-twin. Furthermore, severe PTSD twin pairs—both the trauma-exposed and unexposed members—had significantly smaller hippocampi than non-PTSD pairs.

Background A clinical characteristic of posttraumatic stress disorder (PTSD) is persistently elevated fear responses to stimuli associated with the traumatic event. The objective herein is to determine whether extinction of fear responses is impaired in PTSD and whether such impairment is related to dysfunctional activation of brain regions known to be involved in fear extinction, viz., amygdala, hippocampus, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), and dorsal anterior cingulate cortex (dACC). Methods Sixteen individuals diagnosed with PTSD and 15 trauma-exposed non-PTSD control subjects underwent a 2-day fear conditioning and extinction protocol in a 3-T functional magnetic resonance imaging scanner. Conditioning and extinction training were conducted on day 1. Extinction recall (or extinction memory) test was conducted on day 2 (extinguished conditioned stimuli presented in the absence of shock). Skin conductance response (SCR) was scored throughout the experiment as an index of the conditioned response. Results The SCR data revealed no significant differences between groups during acquisition and extinction of conditioned fear on day 1. On day 2, however, PTSD subjects showed impaired recall of extinction memory. Analysis of functional magnetic resonance imaging data showed greater amygdala activation in the PTSD group during day 1 extinction learning. During extinction recall, lesser activation in hippocampus and vmPFC and greater activation in dACC were observed in the PTSD group. The magnitude of extinction memory across all subjects was correlated with activation of hippocampus and vmPFC during extinction recall testing. Conclusions These findings support the hypothesis that fear extinction is impaired in PTSD. They further suggest that dysfunctional activation in brain structures that mediate fear extinction learning, and especially its recall, underlie this impairment. A clinical characteristic of posttraumatic stress disorder (PTSD) is persistently elevated fear responses to stimuli associated with the traumatic event. The objective herein is to determine whether extinction of fear responses is impaired in PTSD and whether such impairment is related to dysfunctional activation of brain regions known to be involved in fear extinction, viz., amygdala, hippocampus, ventromedial prefrontal cortex (vmPFC), and dorsal anterior cingulate cortex (dACC). Sixteen individuals diagnosed with PTSD and 15 trauma-exposed non-PTSD control subjects underwent a 2-day fear conditioning and extinction protocol in a 3-T functional magnetic resonance imaging scanner. Conditioning and extinction training were conducted on day 1. Extinction recall (or extinction memory) test was conducted on day 2 (extinguished conditioned stimuli presented in the absence of shock). Skin conductance response (SCR) was scored throughout the experiment as an index of the conditioned response. The SCR data revealed no significant differences between groups during acquisition and extinction of conditioned fear on day 1. On day 2, however, PTSD subjects showed impaired recall of extinction memory. Analysis of functional magnetic resonance imaging data showed greater amygdala activation in the PTSD group during day 1 extinction learning. During extinction recall, lesser activation in hippocampus and vmPFC and greater activation in dACC were observed in the PTSD group. The magnitude of extinction memory across all subjects was correlated with activation of hippocampus and vmPFC during extinction recall testing. These findings support the hypothesis that fear extinction is impaired in PTSD. They further suggest that dysfunctional activation in brain structures that mediate fear extinction learning, and especially its recall, underlie this impairment.

Extinction of conditioned fear is thought to form a new safety memory that is expressed in the context in which the extinction learning took place. Rodent studies implicate the ventromedial prefrontal cortex (vmPFC) and hippocampus in extinction recall and its modulation by context, respectively. The aim of the present study is to investigate the mediating anatomy of extinction recall in healthy humans.We used event-related functional magnetic resonance imaging (fMRI) and a 2-day fear conditioning and extinction protocol with skin conductance response as the index of conditioned responses.During extinction recall, we found significant activations in vmPFC and hippocampus in response to the extinguished versus an unextinguished stimulus. Activation in these brain regions was positively correlated with the magnitude of extinction memory. Functional connectivity analysis revealed significant positive correlation between vmPFC and hippocampal activation during extinction recall.These results support the involvement of the human hippocampus as well as vmPFC in the recall of extinction memory. Furthermore, this provides a paradigm for future investigations of fronto-temporal function during extinction recall in psychiatric disorders such as posttraumatic stress disorder.

Converging lines of evidence have implicated the amygdala in the pathophysiology of posttraumatic stress disorder (PTSD). We previously developed a method for measuring automatic amygdala responses to general threat-related stimuli; in conjunction with functional magnetic resonance imaging, we used a passive viewing task involving masked presentations of human facial stimuli.We applied this method to study veterans with PTSD and a comparison cohort of combat-exposed veterans without PTSD.The findings indicate that patients with PTSD exhibit exaggerated amygdala responses to masked-fearful versus masked-happy faces.Although some previous neuroimaging studies of PTSD have demonstrated amygdala recruitment in response to reminders of traumatic events, this represents the first evidence for exaggerated amygdala responses to general negative stimuli in PTSD. Furthermore, by using a probe that emphasizes automaticity, we provide initial evidence of amygdala hyperresponsivity dissociated from the "top-down" influences of medial frontal cortex.

OBJECTIVE: The purpose of this study was to prospectively evaluate the onset, overlap, and course of posttraumatic stress disorder (PTSD) and major depression following traumatic events. METHOD: The occurrence of PTSD and major depression and the intensity of related symptoms were assessed in 211 trauma survivors recruited from a general hospital's emergency room. Psychometrics and structured clinical interview (the Structured Clinical Interview for DSM-III-R and the Clinician-Administered PTSD Scale) were administered 1 week, 1 month, and 4 months after the traumatic event. Heart rate was assessed upon arrival at the emergency room for subjects with minor physical injury. Twenty-three subjects with PTSD and 35 matched comparison subjects were followed for 1 year. RESULTS: Major depression and PTSD occurred early on after trauma; patients with these diagnoses had similar recovery rates: 63 survivors (29.9%) met criteria for PTSD at 1 month, and 37 (17.5%) had PTSD at 4 months. Forty subjects (19.0%) met criteria for major depression at 1 month, and 30 (14.2%) had major depression at 4 months. Comorbid depression occurred in 44.5% of PTSD patients at 1 month and in 43.2% at 4 months. Comorbidity was associated with greater symptom severity and lower levels of functioning. Survivors with PTSD had higher heart rate levels at the emergency room and reported more intrusive symptoms, exaggerated startle, and peritraumatic dissociation than those with major depression. Prior depression was associated with a higher prevalence of major depression and with more reported symptoms. CONCLUSIONS: Major depression and PTSD are independent sequelae of traumatic events, have similar prognoses, and interact to increase distress and dysfunction. Both should be targeted by early treatment interventions and by neurobiological research.

Preclinical considerations suggest that treatment with a beta-adrenergic blocker following an acute psychologically traumatic event may reduce subsequent posttraumatic stress disorder (PTSD) symptoms. This pilot study addressed this hypothesis.Patients were randomized to begin, within 6 hours of the event, a 10-day course of double-blind propranolol (n = 18) versus placebo (n = 23) 40 mg four times daily.The mean (SD) 1-month Clinician-Administered PTSD Scale (CAPS) score of 11 propranolol completers was 27.6 (15.7), with one outlier 5.2 SDs above the others' mean, and of 20 placebo completers, 35.5 (21.5), t = 1.1, df = 29, p =.15. Two propranolol patients' scores fell above, and nine below, the placebo group's median, p =.03 (sign test). Zero of eight propranolol, but six of 14 placebo, patients were physiologic responders during script-driven imagery of the traumatic event when tested 3 months afterward, p =.04 (all p values one-tailed).These pilot results suggest that acute, posttrauma propranolol may have a preventive effect on subsequent PTSD.

Previous functional neuroimaging studies have demonstrated exaggerated amygdala responses and diminished medial prefrontal cortex responses during the symptomatic state in posttraumatic stress disorder (PTSD).To determine whether these abnormalities also occur in response to overtly presented affective stimuli unrelated to trauma; to examine the functional relationship between the amygdala and medial prefrontal cortex and their relationship to PTSD symptom severity in response to these stimuli; and to determine whether responsivity of these regions habituates normally across repeated stimulus presentations in PTSD.Case-control study.Academic medical center.Volunteer sample of 13 men with PTSD (PTSD group) and 13 trauma-exposed men without PTSD (control group).We used functional magnetic resonance imaging (fMRI) to study blood oxygenation level-dependent signal during the presentation of emotional facial expressions.The PTSD group exhibited exaggerated amygdala responses and diminished medial prefrontal cortex responses to fearful vs happy facial expressions. In addition, in the PTSD group, blood oxygenation level-dependent signal changes in the amygdala were negatively correlated with signal changes in the medial prefrontal cortex, and symptom severity was negatively related to blood oxygenation level-dependent signal changes in the medial prefrontal cortex. Finally, relative to the control group, the PTSD group tended to exhibit diminished habituation of fearful vs happy responses in the right amygdala across functional runs, although this effect did not exceed our a priori statistical threshold.These results provide evidence for exaggerated amygdala responsivity, diminished medial prefrontal cortex responsivity, and a reciprocal relationship between these 2 regions during passive viewing of overtly presented affective stimuli unrelated to trauma in PTSD.

This study used quantitative volumetric magnetic resonance imaging techniques to explore the neuroanatomic correlates of chronic, combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD) in seven Vietnam veterans with PTSD compared with seven nonPTSD combat veterans and eight normal nonveterans. Both left and right hippocampi were significantly smaller in the PTSD subjects compared to the Combat Control and Normal subjects, even after adjusting for age, whole brain volume, and lifetime alcohol consumption. There were no statistically significant group differences in intracranial cavity, whole brain, ventricles, ventricle:brain ratio, or amygdala. Subarachnoidal cerebrospinal fluid was increased in both veteran groups. Our finding of decreased hippocampal volume in PTSD subjects is consistent with results of other investigations which utilized only trauma-unexposed control groups. Hippocampal volume was directly correlated with combat exposure, which suggests that traumatic stress may damage the hippocampus. Alternatively, smaller hippocampi volume may be a pre-existing risk factor for combat exposure and/or the development of PTSD upon combat exposure. This study used quantitative volumetric magnetic resonance imaging techniques to explore the neuroanatomic correlates of chronic, combat-related posttraumatic stress disorder (PTSD) in seven Vietnam veterans with PTSD compared with seven nonPTSD combat veterans and eight normal nonveterans. Both left and right hippocampi were significantly smaller in the PTSD subjects compared to the Combat Control and Normal subjects, even after adjusting for age, whole brain volume, and lifetime alcohol consumption. There were no statistically significant group differences in intracranial cavity, whole brain, ventricles, ventricle:brain ratio, or amygdala. Subarachnoidal cerebrospinal fluid was increased in both veteran groups. Our finding of decreased hippocampal volume in PTSD subjects is consistent with results of other investigations which utilized only trauma-unexposed control groups. Hippocampal volume was directly correlated with combat exposure, which suggests that traumatic stress may damage the hippocampus. Alternatively, smaller hippocampi volume may be a pre-existing risk factor for combat exposure and/or the development of PTSD upon combat exposure.

Theoretical neuroanatomic models of posttraumatic stress disorder (PTSD) and the results of previous neuroimaging studies of PTSD highlight the potential importance of the amygdala and medial prefrontal regions in this disorder. However, the functional relationship between these brain regions in PTSD has not been directly examined.To examine the relationship between the amygdala and medial prefrontal regions during symptom provocation in male combat veterans (MCVs) and female nurse veterans (FNVs) with PTSD.Case-control study.Academic medical center.Volunteer sample of 17 (7 men and 10 women) Vietnam veterans with PTSD (PTSD group) and 19 (9 men and 10 women) Vietnam veterans without PTSD (control group).We used positron emission tomography and the script-driven imagery paradigm to study regional cerebral blood flow (rCBF) during the recollection of personal traumatic and neutral events. Psychophysiologic and emotional self-report data also were obtained to confirm the intended effects of script-driven imagery.The PTSD group exhibited rCBF decreases in medial frontal gyrus in the traumatic vs neutral comparison. When this comparison was conducted separately by subgroup, MCVs and FNVs with PTSD exhibited these medial frontal gyrus decreases. Only MCVs exhibited rCBF increases in the left amygdala. However, for both subgroups with PTSD, rCBF changes in medial frontal gyrus were inversely correlated with rCBF changes in the left amygdala and the right amygdala/periamygdaloid cortex. Furthermore, in the traumatic condition, for both subgroups with PTSD, symptom severity was positively related to rCBF in the right amygdala and negatively related to rCBF in medial frontal gyrus.These results suggest a reciprocal relationship between medial prefrontal cortex and amygdala function in PTSD and opposing associations between activity in these regions and symptom severity consistent with current functional neuroanatomic models of this disorder.

• This study utilized psychophysiologic techniques to assess emotional arousal during imagery of psychologically traumatic experiences. All subjects were medication-free Vietnam combat veterans, classified on the basis ofDSM-III-Rcriteria into groups with posttraumatic stress disorder (PTSD, n =18) and no mental disorder (control, n =15), which did not differ in extent of combat or in the judged severity of the traumatic experiences reported. "Scripts" describing each subject's combat experiences as well as other experiences were read to them in the laboratory, and they were instructed to imagine the events the scripts portrayed, while heart rate, skin conductance, and frontalis electromyogram were recorded. The PTSD subjects' physiologic responses to their combat scripts were markedly higher than the controls'. The combined physiologic variables identified PTSD subjects with a specificity of 100% and a sensitivity of 61%. The results demonstrate exaggerated physiologic arousal during recollection of traumatic experiences in PTSD.