Cancer cells preferentially use aerobic glycolysis to generate ATP, consuming glucose in the process. The tumour suppressor p53 is now shown to suppress glucose consumption by inhibiting the pentose phosphate pathway (PPP). Tumour-associated p53 mutations lack this inhibitory effect. Cancer cells consume large quantities of glucose and primarily use glycolysis for ATP production, even in the presence of adequate oxygen1,2. This metabolic signature (aerobic glycolysis or the Warburg effect) enables cancer cells to direct glucose to biosynthesis, supporting their rapid growth and proliferation3,4. However, both causes of the Warburg effect and its connection to biosynthesis are not well understood. Here we show that the tumour suppressor p53, the most frequently mutated gene in human tumours, inhibits the pentose phosphate pathway5 (PPP). Through the PPP, p53 suppresses glucose consumption, NADPH production and biosynthesis. The p53 protein binds to glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the first and rate-limiting enzyme of the PPP, and prevents the formation of the active dimer. Tumour-associated p53 mutants lack the G6PD-inhibitory activity. Therefore, enhanced PPP glucose flux due to p53 inactivation may increase glucose consumption and direct glucose towards biosynthesis in tumour cells.

Evidence for a link between cellular senescence and metabolic regulation is provided, through the observation that p53 represses the expression of malic enzymes, thereby regulating NADPH, lipid and glutamine metabolism; in turn, this repression further activates p53, promoting cellular senescence. The tumour suppressor p53 is known to regulate metabolic processes as well as cellular senescence. Peng Jiang et al. now link the two activities, showing that p53 represses the expression of the malic enzymes ME1 and ME2 and thereby regulates NADPH production, lipid and glutamine metabolism. ME1 and ME2 downregulation can, in turn, further activate p53 and thereby promote cellular senescence. ME1 and ME2 are often overexpressed in cancers and can suppress senescence and promote tumour growth. Cellular senescence both protects multicellular organisms from cancer and contributes to their ageing1. The pre-eminent tumour suppressor p53 has an important role in the induction and maintenance of senescence, but how it carries out this function remains poorly understood1,2,3. In addition, although increasing evidence supports the idea that metabolic changes underlie many cell-fate decisions and p53-mediated tumour suppression, few connections between metabolic enzymes and senescence have been established. Here we describe a new mechanism by which p53 links these functions. We show that p53 represses the expression of the tricarboxylic-acid-cycle-associated malic enzymes ME1 and ME2 in human and mouse cells. Both malic enzymes are important for NADPH production, lipogenesis and glutamine metabolism, but ME2 has a more profound effect. Through the inhibition of malic enzymes, p53 regulates cell metabolism and proliferation. Downregulation of ME1 and ME2 reciprocally activates p53 through distinct MDM2- and AMP-activated protein kinase-mediated mechanisms in a feed-forward manner, bolstering this pathway and enhancing p53 activation. Downregulation of ME1 and ME2 also modulates the outcome of p53 activation, leading to strong induction of senescence, but not apoptosis, whereas enforced expression of either malic enzyme suppresses senescence. Our findings define physiological functions of malic enzymes, demonstrate a positive-feedback mechanism that sustains p53 activation, and reveal a connection between metabolism and senescence mediated by p53.

A Λ -Ir( iii )-phenylquinazolinone complex (Λ-IrPPQ) which sensitized cancer cells to ferroptosis by inducing more significant inhibition of MT1 and enhanced inactivation of FSP1 was obtained via chiral programming.

The functional integrity of CD8

Abstract The intricate orchestration of lipid production, storage, and mobilization is vital for cellular and systemic homeostasis 1,2 . Dysfunctional plasma lipid control represents the major risk factor for cardio-metabolic diseases, the leading cause of human mortality 3,4 . Within the cellular landscape, the endoplasmic reticulum (ER) is the central hub of lipid synthesis and secretion, particularly in metabolically active hepatocytes in the liver or enterocytes in the gut 5,6 . Initially assembled in the ER lumen, lipid-ferrying lipoproteins necessitate the cross-membrane transfer of both neutral and phospho-lipids onto the lumenal apolipoprotein B (APOB), in a poorly-defined process 7–10 . Here we show that trans-bilayer equilibration of phospholipids, regulated by the ER protein CLCC1, determines lipid partition across the ER membrane and consequently systemic lipid homeostasis. CLCC1 partners with the phospholipid scramblase TMEM41B 11,12 to recognize imbalanced bilayers and promote lipid scrambling, thereby licensing lipoprotein biogenesis and the subsequent bulk lipid transport. Strikingly, loss of CLCC1 or TMEM41B leads to the emergence of giant lumenal lipid droplets enclosed by extensively imbalanced ER bilayers, and consequently drastically accelerated pathogenesis of metabolic-dysfunction-associated liver steatohepatitis (MASH). The above results establish phospholipid scrambling at the ER as the lynchpin to maintain a dynamic equilibrium. Considering the requirement of trans-bilayer phospholipid equilibration in numerous biological processes, ranging from catabolic autophagy to viral infection 13–16 , our study may enable further elucidation of a previously under-appreciated homeostatic control mechanism intrinsic to the ER function in lipid biogenesis and distribution.