Sorafenib, a broad tyrosine kinase inhibitor, is the only approved systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma (HCC) but provides limited survival benefits. Recently, immunotherapy has emerged as a promising treatment strategy, but its role remains unclear in HCCs, which are associated with decreased cytotoxic CD8 + T‐lymphocyte infiltration in both murine and human tumors. Moreover, in mouse models after sorafenib treatment intratumoral hypoxia is increased and may fuel evasive resistance. Using orthotopic HCC models, we now show that increased hypoxia after sorafenib treatment promotes immunosuppression, characterized by increased intratumoral expression of the immune checkpoint inhibitor programmed death ligand‐1 and accumulation of T‐regulatory cells and M2‐type macrophages. We also show that the recruitment of immunosuppressive cells is mediated in part by hypoxia‐induced up‐regulation of stromal cell–derived 1 alpha. Inhibition of the stromal cell–derived 1 alpha receptor (C‐X‐C receptor type 4 or CXCR4) using AMD3100 prevented the polarization toward an immunosuppressive microenvironment after sorafenib treatment, inhibited tumor growth, reduced lung metastasis, and improved survival. However, the combination of AMD3100 and sorafenib did not significantly change cytotoxic CD8 + T‐lymphocyte infiltration into HCC tumors and did not modify their activation status. In separate experiments, antibody blockade of the programmed death ligand‐1 receptor programmed death receptor‐1 (PD‐1) showed antitumor effects in treatment‐naive tumors in orthotopic (grafted and genetically engineered) models of HCC. However, anti‐PD‐1 antibody treatment had additional antitumor activity only when combined with sorafenib and AMD3100 and not when combined with sorafenib alone. Conclusion : Anti‐PD‐1 treatment can boost antitumor immune responses in HCC models; when used in combination with sorafenib, anti‐PD‐1 immunotherapy shows efficacy only with concomitant targeting of the hypoxic and immunosuppressive microenvironment with agents such as CXCR4 inhibitors. (H epatology 2015;61:1591–1602)

Background and Aims Activation of the antitumor immune response using programmed death receptor‐1 (PD‐1) blockade showed benefit only in a fraction of patients with hepatocellular carcinoma (HCC). Combining PD‐1 blockade with antiangiogenesis has shown promise in substantially increasing the fraction of patients with HCC who respond to treatment, but the mechanism of this interaction is unknown. Approach and Results We recapitulated these clinical outcomes using orthotopic—grafted or induced—murine models of HCC. Specific blockade of vascular endothelial receptor 2 (VEGFR‐2) using a murine antibody significantly delayed primary tumor growth but failed to prolong survival, while anti‐PD‐1 antibody treatment alone conferred a minor survival advantage in one model. However, dual anti‐PD‐1/VEGFR‐2 therapy significantly inhibited primary tumor growth and doubled survival in both models. Combination therapy reprogrammed the immune microenvironment by increasing cluster of differentiation 8–positive (CD8 + ) cytotoxic T cell infiltration and activation, shifting the M1/M2 ratio of tumor‐associated macrophages and reducing T regulatory cell (Treg) and chemokine (C‐C motif) receptor 2–positive monocyte infiltration in HCC tissue. In these models, VEGFR‐2 was selectively expressed in tumor endothelial cells. Using spheroid cultures of HCC tissue, we found that PD‐ligand 1 expression in HCC cells was induced in a paracrine manner upon anti‐VEGFR‐2 blockade in endothelial cells in part through interferon‐gamma expression. Moreover, we found that VEGFR‐2 blockade increased PD‐1 expression in tumor‐infiltrating CD4 + cells. We also found that under anti‐PD‐1 therapy, CD4 + cells promote normalized vessel formation in the face of antiangiogenic therapy with anti‐VEGFR‐2 antibody. Conclusions We show that dual anti‐PD‐1/VEGFR‐2 therapy has a durable vessel fortification effect in HCC and can overcome treatment resistance to either treatment alone and increase overall survival in both anti‐PD‐1 therapy–resistant and anti‐PD‐1 therapy–responsive HCC models.

Locally advanced right-sided colon cancer sometimes requires advanced procedures in addition to normal complete mesocolic excision. We describe laparoscopic right hemicolectomy with gastrocolic trunk (GCT) resection. A 48-year-old woman was diagnosed with right transverse colon cancer and severe lymph node metastasis. Bulky lymph nodes were in contact with the superior mesenteric vein (SMV) that invaded the root of the GCT. Curative laparoscopic right hemicolectomy with GCT resection was performed. GCT resection was performed using both cranial and caudal approaches. First, we ligated the distal side of the GCT from the cranial side and dissected the mesocolonic root from the pancreas. Then, we moved to the caudal view. The root of the GCT was ligated, and the resected GCT was mobilized from the pancreatic head while carefully coagulating the anterior superior pancreaticoduodenal veins (ASPDVs) using an ultrasonically activated device (USAD). The patient's postoperative course was favorable. Approaching the GCT from both the cranial and caudal sides, considering the limited handling axis of laparoscopy, is useful for performing this procedure safely. The cranial approach is important for creating a cranial safety zone before transitioning to the caudal approach. The pitfall is that the ASPDVs should not be managed in this step because the head of the USAD will contact the pancreatic head owing to the handling axis. ASPDVs should be managed using the caudal approach with a cranial safety zone. Although rarely performed, this procedure is sometimes essential for the treatment of advanced right-sided colon cancer.

Abstract Aim To clarify the usefulness of intraoperative lavage cytology in patients undergoing curative resection for pStage II‐III colorectal cancer in a prospective multicenter study. Methods Patients preoperatively diagnosed with stage II‐III colorectal cancer between 2013 and 2017 from 20 hospitals were enrolled. Lavage cytology was performed twice during the surgery. The primary endpoint was the effect of lavage cytology on the 5‐year relapse‐free survival (RFS) in patients with pStage II‐III colorectal cancer. The secondary endpoint was the effect of lavage cytology on the 5‐year overall survival (OS) and peritoneal recurrence. Results A total of 1378 patients were eligible for analysis. The number of patients with pStage II‐III colorectal cancer was 670 and 708, respectively. Fifty‐four patients (3.9%) had positive cytological results. In pStage II patients, the 5‐year RFS rates with positive and negative cytology were 61.1% and 81.6%, respectively ( p = 0.023). The 5‐year OS rates were 67.1% and 91.7%, respectively ( p = 0.0083). However, there was no difference in RFS or OS between pStage III patients with positive and negative cytology results. The peritoneal recurrence rates were 11.8% and 1.5% in pStage II patients with positive and negative cytology results, respectively ( p = 0.032). These rates were 10.5% and 2.5% in patients with stage III disease, respectively ( p = 0.022). Conclusion Stage II colorectal cancer patients with negative cytology had better outcomes than those with positive cytology. Peritoneal lavage cytology is useful for predicting peritoneal recurrence after curative resection of stage II‐III colorectal cancer.

The Systemic Inflammation Response Index (SIRI), a marker used to assess systemic inflammation, is associated with lower patient survival rates in various cancer types. Factors contributing to the recurrence of colorectal cancer (CRC) have been examined previously using the preoperative SIRI. Herein, we investigated the association between the preoperative SIRI level and both the recurrence-free survival (RFS) and overall survival (OS) in patients diagnosed with CRC. We retrospectively analyzed the case of 406 patients who underwent curative surgery for Stage I-III CRC at a single institution during 2012- 2017. Based on their SIRI levels, we categorized the patients into a low-SIRI group (≤ 1700) and a high-SIRI group (> 1700). Multivariable analyses revealed that a high-SIRI level was an independent risk factor for 5-year RFS (p = 0.045) and OS (p = 0.048) in CRC patients. A Kaplan–Meier analysis demonstrated significantly poorer 5-year RFS and OS outcomes in the high-SIRI group compared to the low-SIRI group (p = 0.0001, p = 0.017 respectively). These findings suggest that the high-SIRI level is significantly associated with a poorer prognosis in patients diagnosed with CRC.