Metformin is a widely used antidiabetic drug for type 2 diabetes that can play a cardioprotective role through multiple pathways. It is a recognized agonist of AMP-activated protein kinase (AMPK) that blocks mitochondrial complex I. The NLRP3 inflammasome has been demonstrated to be activated in diabetic cardiomyopathy (DCM). However, the role of metformin in regulating the NLRP3 signaling pathway in DCM remains unclear. It has been reported that AMPK can inhibit NLRP3 by activating autophagy. The aim of this study was to investigate whether metformin can inhibit the NLRP3 inflammasome by activating the AMPK/mTOR pathway in DCM. In this study, streptozotocin-induced C57BL/6 mice and high glucose-treated primary cardiomyocytes from neonatal mice were treated with metformin or an AMPK inhibitor compound C. Echocardiography, hematoxylin-eosin and Masson staining showed that the function and morphology of the diabetic hearts were improved after metformin treatment, whereas these parameters deteriorated after intervention with an AMPK inhibitor. Immunohistochemical staining, immunofluorescence staining and western blot assays indicated that the expression levels of mTOR, NLRP3, caspase-1, IL-1β and GSDMD-N were decreased in the diabetic model treated with metformin and were reversed after the administration of an AMPK inhibitor in vivo and in vitro. Mechanistically, our results demonstrated that metformin can activate AMPK, thus improving autophagy via inhibiting the mTOR pathway and alleviating pyroptosis in DCM. Thus, we provide novel information for the treatment of DCM.

Abstract Diabetes cardiomyopathy (DCM) is a critical complication of long-term chronic diabetes mellitus and is characterized by myocardial fibrosis and myocardial hypertrophy. It has been suggested that DCM is related to pyroptosis, a programmed cell death associated with inflammation. The long non-coding RNA Kcnq1ot1 is involved in different pathophysiological mechanisms of multiple diseases, including acute myocardial damage and arrhythmia. Our previous study found that Kcnq1ot1 was elevated in left ventricular tissue of diabetic mice. However, whether Kcnq1ot1 is capable of regulating pyroptosis and fibrosis in high glucose-treated cardiac fibroblasts remains unknown. The aim of the study was to investigate the mechanisms of Kcnq1ot1 in DCM. Our study revealed that silencing Kcnq1ot1 by a lentivirus-shRNA improved cardiac function and fibrosis, ameliorated pyroptosis, and inhibited TGF-β1/smads pathway in C57BL/6 mice. In vitro, experiments revealed that Kcnq1ot1 and pyroptosis were activated in cardiac fibroblasts treated with 30 mmol/l glucose. Furthermore, Kcnq1ot1 knockdown by a small interfering RNA decreased caspase-1 expression. Bioinformatic prediction and luciferase assays showed that Kcnq1ot1 functioned as a competing endogenous RNA to regulate the expression of caspase-1 by sponging miR-214-3p. In addition, silencing Kcnq1ot1 promoted gasdermin D cleavage and the secretion of IL-1β, thus repressing the TGF-β1/smads pathway in high glucose-treated cardiac fibroblasts through miR-214-3p and caspase-1. Therefore, Kcnq1ot1/miR-214-3p/caspase-1/TGF-β1 signal pathway presents a new mechanism of DCM progression and could potentially be a novel therapeutic target.

Abstract Background Pulmonary fibrosis (PF) is a common clinically critical disease characterized by high morbidity and high mortality. Forsythiaside A (FA) is a phenylethanol glycoside component in Forsythia suspensa , which has anti‐inflammatory, antioxidant, and antiviral activities. However, the effects of FA on bleomycin (BLM)‐induced PF are unclear. Purpose The present study explored the role of FA in the amelioration of oxidative stress and apoptosis in BLM‐induced PF as well as the possible underlying mechanisms, in vivo and in vitro. Methods Network pharmacology was used to collect the effects of FA on BLM‐induced PF. Subsequently, further observation of the effects of FA on mice with PF by pulmonary pathological changes, transmission electron microscopy, real‐time polymerase chain reaction, Western blot analysis, immunofluorescence, and immunohistochemistry. An in vitro model was constructed by inducing A549 with transforming growth factor beta‐1 (TGF‐β1) to observe the effect of FA on epithelial cell apoptosis. Results Network pharmacology predicted signaling pathways such as IL‐17 signaling pathway and Relaxin signaling pathway. The results of in vivo studies showed that FA ameliorated BLM‐induced PF through inhibition of fibrosis, modulation of apoptosis, and oxidative stress. In addition, FA promoted TGF‐β1‐induced apoptosis in A549 cells. Conclusions The results of our study suggested that FA could protect mice against BLM‐induced PF by regulating oxidative stress and apoptosis as well as the Epithelial mesenchymal transition pathway.

Abstract Diabetic cardiomyopathy (DCM), a severe complication of diabetes, is characterized by mitochondrial dysfunction, oxidative stress, and DNA damage. Despite its severity, the intrinsic factors governing cardiomyocyte damage in DCM remain unclear. It is hypothesized that impaired iron–sulfur (Fe–S) cluster synthesis plays a crucial role in the pathogenesis of DCM. Reduced S‐sulfhydration of cysteine desulfurase (NFS1) is a novel mechanism that contributes to mitochondrial dysfunction and PARthanatos in DCM. Mechanistically, hydrogen sulfide (H 2 S) supplementation restores NFS1 S‐sulfhydration at cysteine 383 residue, thereby enhancing Fe–S cluster synthesis, improving mitochondrial function, increasing cardiomyocyte viability, and alleviating cardiac damage. This study provides novel insights into the interplay between Fe–S clusters, mitochondrial dysfunction, and PARthanatos, highlighting a promising therapeutic target for DCM and paving the way for potential clinical interventions to improve patient outcomes.

C1q/TNF-related protein 13 (CTRP13) is a secreted adipokine that has been shown to play an important role in a variety of cardiovascular diseases. However, the effect of CTRP13 on ferroptosis of endothelial cells and its underlying mechanism remain unclear. In the present study, we analyzed the effects of CTRP13 on endothelial dysfunction in high-lipid-induced ApoE