Both Systemic Lupus Erythematosus (SLE) and Systemic Sclerosis (SSc) are autoimmune diseases sharing similar genetic backgrounds. Genome-wide association studies (GWASs) have constantly disclosed numerous genetic variants conferring to both disease risks at 7q32.1, but the functional mechanisms underlying them are still largely unknown. Through combining fine-mapping and functional epigenomic analyses, we prioritized a potential independent functional SNP (rs13239597) within TNPO3 promoter region, residing in a putative enhancer element. Functional analysis integrating expression quantitative trait locus (eQTL) and high-throughput chromatin interaction (Hi-C) demonstrated that IRF5 is the distal target gene (~118kb) of rs13239597, which is a key regulator of pathogenic autoantibody dysregulation increased risk of both SLE and SSc. We experimentally validated the long-range chromatin interactions between rs13239597 and IRF5 using chromosome conformation capture (3C) assay. We further demonstrated that rs13239597-A acted as an allele-specific enhancer regulating IRF5 expression, independently of TNPO3 by using dual-luciferase reporter assays and CRISPR-Cas9. Particularly, the transcription factor EVI1 could preferentially bind to rs13239597-A allele and increase the enhancer activity to regulate IRF5 expression. Taken together, our results uncovered the mechanistic insight connecting between a noncoding functional variant with a distal immunologically pathogenic gene IRF5, which might obligate in understanding the complex genetic architectures of SLE and SSc pathogenesis.

piRNAs (Piwi-interacting small RNAs) engage Piwi Argonautes to silence transposons and promote fertility in animal germlines. Genetic and computational studies have suggested that C. elegans piRNAs tolerate mismatched pairing and in principle could target every transcript. Here we employ in vivo cross-linking to identify transcriptomewide interactions between piRNAs and target RNAs. We show that piRNAs engage all germline mRNAs and that piRNA binding follows microRNA-like pairing rules. Targeting correlates better with binding energy than with piRNA abundance, suggesting that piRNA concentration does not limit targeting. In mRNAs silenced by piRNAs, secondary small RNAs accumulate at the center and ends of piRNA binding sites. In germline-expressed mRNAs, however, targeting by the CSR-1 Argonaute correlates with reduced piRNA binding density and suppression of piRNA-associated secondary small RNAs. Our findings reveal physiologically important and nuanced regulation of individual piRNA targets and provide evidence for a comprehensive posttranscriptional regulatory step in germline gene expression.

Tumor-specific genomic aberrations are routinely determined by high throughput genomic measurements. However, it is unclear how complex genome alterations affect molecular networks through changing protein levels, and consequently biochemical states of tumor tissues. Here, we investigated how tumor heterogeneity evolves during prostate cancer progression. In this study, we performed proteogenomic analyses of 105 prostate samples, consisting of both benign prostatic hyperplasia regions and malignant tumors, from 39 prostate cancer (PCa) patients. Exome sequencing, copy number analysis, RNA sequencing and quantitative proteomic data were integrated using a network-based approach and related to clinical and histopathological features. In general, the number and magnitude of alterations (DNA, RNA and protein) correlated with histopathological tumor grades. Although common sets of proteins were affected in high-grade tumors, the extent to which these proteins changed their concentrations varied considerably across tumors. Our multi-layer network integration identified a sub-network consisting of nine genes whose activity positively correlated with increasingly aggressive tumor phenotypes. Importantly, although the effects on individual gene members were barely detectable, together the perturbation of this sub-network was predictive for recurrence-free survival time. The multi-omics profiling of multiple tumor sites from the same patients revealed cases of likely shared clonal origins as well as the occasional co-existence of multiple clonally independent tumors in the same prostate. Overall, this study revealed molecular networks with remarkably convergent alterations across tumor sites and patients, but it also exposed a diversity of network effects: we could not identify a single sub-network that was perturbed in all high-grade tumor regions.