Multiple sclerosis has a clinically significant heritable component. We conducted a genomewide association study to identify alleles associated with the risk of multiple sclerosis.

Philip De Jager and colleagues report results of a large genome-wide association and replication study for multiple sclerosis. The work uncovers three new susceptibility loci for MS, including common and rare variants at TNFRSF1A and common variants at IRF8 and CD6. We report the results of a meta-analysis of genome-wide association scans for multiple sclerosis (MS) susceptibility that includes 2,624 subjects with MS and 7,220 control subjects. Replication in an independent set of 2,215 subjects with MS and 2,116 control subjects validates new MS susceptibility loci at TNFRSF1A (combined P = 1.59 × 10−11), IRF8 (P = 3.73 × 10−9) and CD6 (P = 3.79 × 10−9). TNFRSF1A harbors two independent susceptibility alleles: rs1800693 is a common variant with modest effect (odds ratio = 1.2), whereas rs4149584 is a nonsynonymous coding polymorphism of low frequency but with stronger effect (allele frequency = 0.02; odds ratio = 1.6). We also report that the susceptibility allele near IRF8, which encodes a transcription factor known to function in type I interferon signaling, is associated with higher mRNA expression of interferon-response pathway genes in subjects with MS.

IL-17A–expressing CD4+ T cells (Th17 cells) are generally regarded as key effectors of autoimmune inflammation. However, not all Th17 cells are pro-inflammatory. Pathogenic Th17 cells that induce autoimmunity in mice are distinguished from nonpathogenic Th17 cells by a unique transcriptional signature, including high Il23r expression, and these cells require Il23r for their inflammatory function. In contrast, defining features of human pro-inflammatory Th17 cells are unknown. We show that pro-inflammatory human Th17 cells are restricted to a subset of CCR6+CXCR3hiCCR4loCCR10−CD161+ cells that transiently express c-Kit and stably express P-glycoprotein (P-gp)/multi-drug resistance type 1 (MDR1). In contrast to MDR1− Th1 or Th17 cells, MDR1+ Th17 cells produce both Th17 (IL-17A, IL-17F, and IL-22) and Th1 (IFN-γ) cytokines upon TCR stimulation and do not express IL-10 or other anti-inflammatory molecules. These cells also display a transcriptional signature akin to pathogenic mouse Th17 cells and show heightened functional responses to IL-23 stimulation. In vivo, MDR1+ Th17 cells are enriched and activated in the gut of Crohn’s disease patients. Furthermore, MDR1+ Th17 cells are refractory to several glucocorticoids used to treat clinical autoimmune disease. Thus, MDR1+ Th17 cells may be important mediators of chronic inflammation, particularly in clinical settings of steroid resistant inflammatory disease.

Autism is a spectrum of neurodevelopmental disorders with a primarily genetic etiology exhibiting deficits in (1) development of language and (2) social relationships and (3) patterns of repetitive, restricted behaviors or interests and resistance to change. Elevated platelet serotonin (5-HT) in 20%–25% of cases and efficacy of selective 5-HT reuptake inhibitors (SSRIs) in treating anxiety, depression, and repetitive behaviors points to the 5-HT transporter (5-HTT; SERT) as a strong candidate gene. Association studies involving the functional insertion/deletion polymorphism in the promoter (5-HTTLPR) and a polymorphism in intron 2 are inconclusive, possibly because of phenotypic heterogeneity. Nonetheless, mounting evidence for genetic linkage of autism to the chromosome 17q11.2 region that harbors the SERT locus (SLC6A4) supports a genetic effect at or near this gene. We confirm recent reports of sex-biased genetic effects in 17q by showing highly significant linkage driven by families with only affected males. Association with common alleles fails to explain observed linkage; therefore, we hypothesized that preferential transmission of multiple alleles does explain it. From 120 families, most contributing to linkage at 17q11.2, we found four coding substitutions at highly conserved positions and 15 other variants in 5′ noncoding and other intronic regions transmitted in families exhibiting increased rigid-compulsive behaviors. In the aggregate, these variants show significant linkage to and association with autism. Our data provide strong support for a collection of multiple, often rare, alleles at SLC6A4 as imposing risk of autism.

Gil McVean and colleagues report a meta-analysis of Immunochip studies including over 17,000 multiple sclerosis cases and 30,000 controls, with imputation of classical HLA alleles. They find two interactions involving class II HLA alleles but no evidence for significant epistatic interactions or interactions between HLA and non-HLA risk variants. Association studies have greatly refined the understanding of how variation within the human leukocyte antigen (HLA) genes influences risk of multiple sclerosis. However, the extent to which major effects are modulated by interactions is poorly characterized. We analyzed high-density SNP data on 17,465 cases and 30,385 controls from 11 cohorts of European ancestry, in combination with imputation of classical HLA alleles, to build a high-resolution map of HLA genetic risk and assess the evidence for interactions involving classical HLA alleles. Among new and previously identified class II risk alleles (HLA-DRB1*15:01, HLA-DRB1*13:03, HLA-DRB1*03:01, HLA-DRB1*08:01 and HLA-DQB1*03:02) and class I protective alleles (HLA-A*02:01, HLA-B*44:02, HLA-B*38:01 and HLA-B*55:01), we find evidence for two interactions involving pairs of class II alleles: HLA-DQA1*01:01–HLA-DRB1*15:01 and HLA-DQB1*03:01–HLA-DQB1*03:02. We find no evidence for interactions between classical HLA alleles and non-HLA risk-associated variants and estimate a minimal effect of polygenic epistasis in modulating major risk alleles.

The Caribbean basin is home to some of the most complex interactions in recent history among previously diverged human populations. Here, we investigate the population genetic history of this region by characterizing patterns of genome-wide variation among 330 individuals from three of the Greater Antilles (Cuba, Puerto Rico, Hispaniola), two mainland (Honduras, Colombia), and three Native South American (Yukpa, Bari, and Warao) populations. We combine these data with a unique database of genomic variation in over 3,000 individuals from diverse European, African, and Native American populations. We use local ancestry inference and tract length distributions to test different demographic scenarios for the pre- and post-colonial history of the region. We develop a novel ancestry-specific PCA (ASPCA) method to reconstruct the sub-continental origin of Native American, European, and African haplotypes from admixed genomes. We find that the most likely source of the indigenous ancestry in Caribbean islanders is a Native South American component shared among inland Amazonian tribes, Central America, and the Yucatan peninsula, suggesting extensive gene flow across the Caribbean in pre-Columbian times. We find evidence of two pulses of African migration. The first pulse—which today is reflected by shorter, older ancestry tracts—consists of a genetic component more similar to coastal West African regions involved in early stages of the trans-Atlantic slave trade. The second pulse—reflected by longer, younger tracts—is more similar to present-day West-Central African populations, supporting historical records of later transatlantic deportation. Surprisingly, we also identify a Latino-specific European component that has significantly diverged from its parental Iberian source populations, presumably as a result of small European founder population size. We demonstrate that the ancestral components in admixed genomes can be traced back to distinct sub-continental source populations with far greater resolution than previously thought, even when limited pre-Columbian Caribbean haplotypes have survived.

The prevalence of inflammatory bowel disease (IBD) among Hispanic/Latine communities is increasing. Pharmacogenomic studies reveal genetic markers that influence treatment decisions. The aim of our study was to examine the frequency and impact of genetic polymorphisms on thiopurine-associated leukopenia (NUDT15, TPMT) and anti-TNF immunogenicity (HLA-DQA1*05) in a cohort of Hispanic patients of diverse ancestral backgrounds.

Motivation In genomic medicine for rare disease patients, the primary goal is to identify one or more variants that cause their disease. Typically, this is done through filtering and then prioritization of variants for manual curation. However, prioritization of variants in rare disease patients remains a challenging task due to the high degree of variability in phenotype presentation and molecular source of disease. Thus, methods that can identify and/or prioritize variants to be clinically reported in the presence of such variability are of critical importance.Results We tested the application of classification algorithms that ingest variant annotations along with phenotype information for predicting whether a variant will ultimately be clinically reported and returned to a patient. To test the classifiers, we performed a retrospective study on variants that were clinically reported to 237 patients in the Undiagnosed Diseases Network. We treated the classifiers as variant prioritization systems and compared them to four variant prioritization algorithms and two single-measure controls. We showed that these classifiers outperformed the other methods with the best classifiers ranking 72% of all reported variants and 94% of reported pathogenic variants in the top 20.Availability The scripts used to generate results presented in this paper are available at release v1.1.