In phase 2 studies, treatment with the all-oral combination of the nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir and the NS5A inhibitor ledipasvir resulted in high rates of sustained virologic response among previously untreated patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection.We conducted a phase 3, open-label study involving previously untreated patients with chronic HCV genotype 1 infection. Patients were randomly assigned in a 1:1:1:1 ratio to receive ledipasvir and sofosbuvir in a fixed-dose combination tablet once daily for 12 weeks, ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin for 12 weeks, ledipasvir-sofosbuvir for 24 weeks, or ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin for 24 weeks. The primary end point was a sustained virologic response at 12 weeks after the end of therapy.Of the 865 patients who underwent randomization and were treated, 16% had cirrhosis, 12% were black, and 67% had HCV genotype 1a infection. The rates of sustained virologic response were 99% (95% confidence interval [CI], 96 to 100) in the group that received 12 weeks of ledipasvir-sofosbuvir; 97% (95% CI, 94 to 99) in the group that received 12 weeks of ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin; 98% (95% CI, 95 to 99) in the group that received 24 weeks of ledipasvir-sofosbuvir; and 99% (95% CI, 97 to 100) in the group that received 24 weeks of ledipasvir-sofosbuvir plus ribavirin. No patient in either 12-week group discontinued ledipasvir-sofosbuvir owing to an adverse event. The most common adverse events were fatigue, headache, insomnia, and nausea.Once-daily ledipasvir-sofosbuvir with or without ribavirin for 12 or 24 weeks was highly effective in previously untreated patients with HCV genotype 1 infection. (Funded by Gilead Sciences; ION-1 ClinicalTrials.gov number NCT01701401.).

Up to 60% of patients with hepatitis C virus (HCV) genotype 1 infection do not have a sustained virologic response to therapy with peginterferon alfa plus ribavirin.

In phase 2 trials, treatment with the combination of the nucleotide polymerase inhibitor sofosbuvir and the NS5A inhibitor velpatasvir resulted in high rates of sustained virologic response in patients chronically infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 2 or 3.We conducted two randomized, phase 3, open-label studies involving patients who had received previous treatment for HCV genotype 2 or 3 and those who had not received such treatment, including patients with compensated cirrhosis. In one trial, patients with HCV genotype 2 were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive sofosbuvir-velpatasvir, in a once-daily, fixed-dose combination tablet (134 patients), or sofosbuvir plus weight-based ribavirin (132 patients) for 12 weeks. In a second trial, patients with HCV genotype 3 were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive sofosbuvir-velpatasvir for 12 weeks (277 patients) or sofosbuvir-ribavirin for 24 weeks (275 patients). The primary end point for the two trials was a sustained virologic response at 12 weeks after the end of therapy.Among patients with HCV genotype 2, the rate of sustained virologic response in the sofosbuvir-velpatasvir group was 99% (95% confidence interval [CI], 96 to 100), which was superior to the rate of 94% (95% CI, 88 to 97) in the sofosbuvir-ribavirin group (P=0.02). Among patients with HCV genotype 3, the rate of sustained virologic response in the sofosbuvir-velpatasvir group was 95% (95% CI, 92 to 98), which was superior to the rate of 80% (95% CI, 75 to 85) in the sofosbuvir-ribavirin group (P<0.001). The most common adverse events in the two studies were fatigue, headache, nausea, and insomnia.Among patients with HCV genotype 2 or 3 with or without previous treatment, including those with compensated cirrhosis, 12 weeks of treatment with sofosbuvir-velpatasvir resulted in rates of sustained virologic response that were superior to those with standard treatment with sofosbuvir-ribavirin. (Funded by Gilead Sciences; ASTRAL-2 ClinicalTrials.gov number, NCT02220998; and ASTRAL-3, NCT02201953.).

The effects of chronic hepatitis C virus (HCV) infection, in the absence of cirrhosis, on patients' quality of life was assessed using the short form 36 (SF36) symptomatology questionnaire. Patients with chronic hepatitis C were polysymptomatic and had significant reductions in their SF36 scores for all of the modalities tested. Patients with chronic hepatitis B virus (HBV) infection showed a reduction in the SF36 scores that assessed mental functions, but they had no decrease in the scores that measured physical symptoms, indicating that the symptoms associated with chronic HCV infection are qualitatively different from those associated with chronic HBV infection. Patients with chronic HCV infection who had used intravenous drugs in the past had the greatest impairment in quality-of-life scores, but the reduction in quality-of-life scores was still found in patients who had never used drugs. The reduction in quality of life could not be attributed to the degree of liver inflammation or to the mode of acquisition of the infection. Hence, chronic infection with HCV per se gives rise to physical symptoms that reduce the quality of life of infected patients.

Substantial reductions in hepatitis C virus (HCV) prevalence among people who inject drugs (PWID) cannot be achieved by harm reduction interventions such as needle exchange and opiate substitution therapy (OST) alone. Current HCV treatment is arduous and uptake is low, but new highly effective and tolerable interferon-free direct-acting antiviral (DAA) treatments could facilitate increased uptake. We projected the potential impact of DAA treatments on PWID HCV prevalence in three settings. A dynamic HCV transmission model was parameterized to three chronic HCV prevalence settings: Edinburgh, UK (25%); Melbourne, Australia (50%); and Vancouver, Canada (65%). Using realistic scenarios of future DAAs (90% sustained viral response, 12 weeks duration, available 2015), we projected the treatment rates required to reduce chronic HCV prevalence by half or three-quarters within 15 years. Current HCV treatment rates may have a minimal impact on prevalence in Melbourne and Vancouver (<2% relative reductions) but could reduce prevalence by 26% in 15 years in Edinburgh. Prevalence could halve within 15 years with treatment scale-up to 15, 40, or 76 per 1,000 PWID annually in Edinburgh, Melbourne, or Vancouver, respectively (2-, 13-, and 15-fold increases, respectively). Scale-up to 22, 54, or 98 per 1,000 PWID annually could reduce prevalence by three-quarters within 15 years. Less impact occurs with delayed scale-up, higher baseline prevalence, or shorter average injecting duration. Results are insensitive to risk heterogeneity or restricting treatment to PWID on OST. At existing HCV drug costs, halving chronic prevalence would require annual treatment budgets of US $3.2 million in Edinburgh and approximately $50 million in Melbourne and Vancouver.Interferon-free DAAs could enable increased HCV treatment uptake among PWID, which could have a major preventative impact. However, treatment costs may limit scale-up, and should be addressed.

All oral direct acting antivirals (DAAs) effectively treat chronic hepatitis C virus (HCV) infection, but the benefits in advanced liver disease are unclear. We compared outcomes in treated and untreated patients with decompensated cirrhosis.Patients with HCV and decompensated cirrhosis or at risk of irreversible disease were treated in an expanded access programme (EAP) in 2014. Treatment, by clinician choice, was with sofosbuvir, ledipasvir or daclatasvir, with or without ribavirin. For functional outcome comparison, untreated patients with HCV and decompensated cirrhosis who were registered on a database 6months before treatment was available were retrospectively studied. Primary endpoint was sustained virological response 12weeks post antiviral treatment (treated cohort) and the secondary endpoint (both cohorts) was adverse outcomes (worsening in MELD score or serious adverse event) within 6months.467 patients received treatment (409 decompensated cirrhosis). Viral clearance was achieved in 381 patients (81.6%) - 209 from 231 (90.5%) with genotype 1 and 132 from 192 (68.8%) with genotype 3. MELD scores improved in treated patients (mean change -0.85) but worsened in untreated patients (mean+0.75) (p<0.0001). Patients with initial serum albumin <35g/L, aged >65 or with low (<135mmol/L) baseline serum sodium concentrations were least likely to benefit from therapy.All oral DAAs effectively cured HCV in patients with advanced liver disease. Viral clearance was associated with improvement in liver function within 6months compared to untreated patients. The longer term impact of HCV treatment in patients with decompensated cirrhosis remains to be determined.

Patients with chronic hepatitis C virus (HCV) infection frequently report fatigue, lassitude, depression, and a perceived inability to function effectively. Several studies have shown that patients exhibit low quality-of-life scores that are independent of disease severity. We therefore considered whether HCV infection has a direct effect on the central nervous system, resulting in cognitive and cerebral metabolite abnormalities. Twenty-seven viremic patients with biopsy-proven mild hepatitis due to HCV and 16 patients with cleared HCV were tested with a computer-based cognitive assessment battery and also completed depression, fatigue, and quality-of-life questionnaires. The HCV-infected patients were impaired on more cognitive tasks than the HCV-cleared group (mean [SD]: HCV-infected, 2.15 [1.56]; HCV-cleared, 1.06 [1.24]; P = .02). A factor analysis showed impairments in power of concentration and speed of working memory, independent of a history of intravenous drug usage (IVDU), depression, fatigue, or symptom severity. A subgroup of 17 HCV-infected patients also underwent cerebral proton magnetic resonance spectroscopy (1H MRS). The choline/creatine ratio was elevated in the basal ganglia and white matter in this group. Patients who were impaired on 2 or more tasks in the battery had a higher mean choline/creatine ratio compared with the unimpaired patients. In conclusion, these preliminary results demonstrate cognitive impairment that is unaccounted for by depression, fatigue, or a history of IVDU in patients with histologically mild HCV infection. The findings on MRS suggest that a biological cause underlies this abnormality.

Abstract Mucosal-associated invariant T (MAIT) cells are abundant in humans and recognize bacterial ligands. Here, we demonstrate that MAIT cells are also activated during human viral infections in vivo . MAIT cells activation was observed during infection with dengue virus, hepatitis C virus and influenza virus. This activation—driving cytokine release and Granzyme B upregulation—is TCR-independent but dependent on IL-18 in synergy with IL-12, IL-15 and/or interferon-α/β. IL-18 levels and MAIT cell activation correlate with disease severity in acute dengue infection. Furthermore, HCV treatment with interferon-α leads to specific MAIT cell activation in vivo in parallel with an enhanced therapeutic response. Moreover, TCR-independent activation of MAIT cells leads to a reduction of HCV replication in vitro mediated by IFN-γ. Together these data demonstrate MAIT cells are activated following viral infections, and suggest a potential role in both host defence and immunopathology.

Background Although the addition of the HCV NS3/4A protease inhibitors boceprevir and telaprevir to pegylated interferon (peginterferon) alfa plus ribavirin has improved sustained virological response (SVR) in treatment-naive and treatment-experienced patients infected with hepatitis C virus (HCV) genotype 1, the regimens have a high pill burden and are associated with increased rates and severity of adverse events, such as anaemia and rash. The efficacy and safety of the combination of simeprevir, a one pill, once-daily, oral HCV NS3/4A protease inhibitor, plus peginterferon alfa 2a plus ribavirin were assessed in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection. Methods In QUEST-1, a phase 3, randomised, double-blind multicentre trial undertaken in 13 countries (Australia, Europe, North America, Puerto Rico, and New Zealand), 394 patients (aged ≥18 years) with chronic HCV genotype 1 infection and no history of HCV treatment, stratified by HCV subtype and host IL28B genotype, were randomly assigned in a 2:1 ratio with a computer-generated allocation sequence to receive simeprevir (150 mg once daily, orally) plus peginterferon alfa 2a plus ribavirin for 12 weeks, followed by peginterferon alfa 2a plus ribavirin (simeprevir group), or placebo orally plus peginterferon alfa 2a plus ribavirin for 12 weeks, followed by peginterferon alfa 2a plus ribavirin (placebo group). Treatment duration was 24 weeks or 48 weeks in the simeprevir group according to criteria for response-guided therapy (ie, HCV RNA <25 IU/mL [undetectable or detectable] at week 4 and <25 IU/mL undetectable at week 12) and 48 weeks in the placebo group. Patients, study personnel, and the sponsor were masked to the treatment group assignment. The primary efficacy endpoint was sustained virological response 12 weeks after the planned end of treatment (SVR12) and was assessed with an intention-to-treat analysis. The results of the primary analysis (week 60) are presented for safety and SVR12. This trial is registered with ClinicalTrials.gov, number NCT01289782. Findings Treatment with simeprevir, peginterferon alfa 2a, and ribavirin was superior to placebo, peginterferon alfa 2a, and ribavirin (SVR12 in 210 [80%] patients of 264 vs 65 [50%] of 130, respectively, adjusted difference 29·3% [95% CI 20·1–38·6; p<0·0001). Adverse events in the first 12 weeks of treatment led to discontinuation of simeprevir in two (<1%) patients and discontinuation of placebo in one patient (<1%); fatigue (106 [40%] vs 49 [38%] patients, respectively) and headache (81 [31%] vs 48 [37%], respectively) were the most common adverse events. The prevalences of anaemia (42 [16%] vs 14 [11%], respectively) and rash (72 [27%] vs 33 [25%]) were similar in the simeprevir and placebo groups. Addition of simeprevir did not increase severity of patient-reported fatigue and functioning limitations, but shortened their duration. Interpretation Simeprevir once daily with peginterferon alfa 2a and ribavirin shortens therapy in treatment-naive patients with HCV genotype 1 infection without worsening the adverse event profiles associated with peginterferon alfa 2a plus ribavirin. Funding Janssen Infectious Diseases–Diagnostics.

Glecaprevir and pibrentasvir are direct-acting antiviral agents with pangenotypic activity and a high barrier to resistance. We evaluated the efficacy and safety of 8-week and 12-week courses of treatment with 300 mg of glecaprevir plus 120 mg of pibrentasvir in patients without cirrhosis who had hepatitis C virus (HCV) genotype 1 or 3 infection.