Abstract Chaperones safeguard protein homeostasis by promoting folding and preventing aggregation. HSP110 is a cytosolic chaperone that functions as a nucleotide exchange factor for the HSP70 cycle. Together with HSP70 and a J‐domain protein (JDP), HSP110 maintains protein folding and resolubilizes aggregates. Interestingly, HSP110 is vital for the HSP70/110/JDP‐mediated disaggregation of amyloidogenic proteins implicated in neurodegenerative diseases (i.e., α‐synuclein, HTT, and tau). However, despite its abundance, HSP110 remains still an enigmatic chaperone, and its functional spectrum is not very well understood. Of note, the disaggregation activity of neurodegenerative disease‐associated amyloid fibrils showed both beneficial and detrimental outcomes in vivo. To gain a more comprehensive understanding of the chaperone HSP110 in vivo, we analyzed its role in neuronal proteostasis and neurodegeneration in C . elegans . Specifically, we investigated the role of HSP110 in the regulation of amyloid beta peptide (Aβ) aggregation using an established Aβ‐ C . elegans model that mimics Alzheimer's disease pathology. We generated a novel C . elegans model that over‐expresses hsp‐110 pan‐neuronally, and we also depleted hsp‐110 by RNAi‐mediated knockdown. We assessed Aβ aggregation in vivo and in situ by fluorescence lifetime imaging. We found that hsp‐110 over‐expression exacerbated Aβ aggregation and appeared to reduce the conformational variability of the Aβ aggregates, whereas hsp‐110 depletion reduced aggregation more significantly in the IL2 neurons, which marked the onset of Aβ aggregation. HSP‐110 also plays a central role in growth and fertility as its over‐expression compromises nematode physiology. In addition, we found that HSP‐110 modulation affects the autophagy pathway. While hsp‐110 over‐expression impairs the autophagic flux, a depletion enhances it. Thus, HSP‐110 regulates multiple nodes of the proteostasis network to control amyloid protein aggregation, disaggregation, and autophagic clearance. image

Abstract Itaconate is produced as endogenous metabolite by decarboxylation of the citric acid cycle intermediate cis -aconitate. As itaconate has anti-microbial and anti-inflammatory properties, this substance is considered as potential therapeutic drug for the treatment of inflammation in various diseases including traumatic brain injury and stroke. To test for potential adverse effects of itaconate on the viability and metabolism of brain cells, we investigated whether itaconate or its membrane permeable derivatives dimethyl itaconate (DI) and 4-octyl itaconate (OI) may affect the basal glucose and glutathione (GSH) metabolism of cultured primary astrocytes. Acute exposure of astrocytes to itaconate, DI or OI in concentrations of up to 300 µM for up to 6 h did not compromise cell viability. Of the tested substances, only OI stimulated aerobic glycolysis as shown by a time- and concentration-dependent increase in glucose-consumption and lactate release. None of the tested itaconates affected the pentose-phosphate pathway-dependent reduction of the water-soluble tetrazolium salt 1 (WST1). In contrast, both DI and OI, but not itaconate, depleted cellular GSH in a time- and concentration-dependent manner. For OI this depletion was accompanied by a matching increase in the extracellular GSH content that was completely prevented in the presence of the multidrug resistance protein 1 (Mrp1)-inhibitor MK571, while in DI-treated cultures GSH was depleted both in cells and medium. These data suggest that OI stimulates Mrp1-mediated astrocytic GSH export, while DI reacts with GSH to a conjugate that is not detectable by the GSH assay applied. The data presented demonstrate that itaconate, DI and OI differ strongly in their effects on the GSH and glucose metabolism of cultured astrocytes. Such results should be considered in the context of the discussed potential use of such compounds as therapeutic agents.