A major goal of this issue of the Journal is to provide practical clinical guidance for physicians and treatment planners. The information presented is not perfect, as evidenced by the multiple caveats above. The lack of good predictors is somewhat unsettling. Nevertheless, the QUANTEC papers present a valuable review. Over time, with the help of new studies guided by new physical, statistical and biological technologies, we hope to be able to update this information so that patient care can be continually improved.

Advances in dose-volume/outcome (or normal tissue complication probability, NTCP) modeling since the seminal Emami paper from 1991 are reviewed. There has been some progress with an increasing number of studies on large patient samples with three-dimensional dosimetry. Nevertheless, NTCP models are not ideal. Issues related to the grading of side effects, selection of appropriate statistical methods, testing of internal and external model validity, and quantification of predictive power and statistical uncertainty, all limit the usefulness of much of the published literature. Synthesis (meta-analysis) of data from multiple studies is often impossible because of suboptimal primary analysis, insufficient reporting and variations in the models and predictors analyzed. Clinical limitations to the current knowledge base include the need for more data on the effect of patient-related cofactors, interactions between dose distribution and cytotoxic or molecular targeted agents, and the effect of dose fractions and overall treatment time in relation to nonuniform dose distributions. Research priorities for the next 5-10 years are proposed.

Purpose Cardiac dysfunction is a serious adverse effect of certain cancer-directed therapies that can interfere with the efficacy of treatment, decrease quality of life, or impact the actual survival of the patient with cancer. The purpose of this effort was to develop recommendations for prevention and monitoring of cardiac dysfunction in survivors of adult-onset cancers. Methods Recommendations were developed by an expert panel with multidisciplinary representation using a systematic review (1996 to 2016) of meta-analyses, randomized clinical trials, observational studies, and clinical experience. Study quality was assessed using established methods, per study design. The guideline recommendations were crafted in part using the Guidelines Into Decision Support methodology. Results A total of 104 studies met eligibility criteria and compose the evidentiary basis for the recommendations. The strength of the recommendations in these guidelines is based on the quality, amount, and consistency of the evidence and the balance between benefits and harms. Recommendations It is important for health care providers to initiate the discussion regarding the potential for cardiac dysfunction in individuals in whom the risk is sufficiently high before beginning therapy. Certain higher risk populations of survivors of cancer may benefit from prevention and screening strategies implemented during cancer-directed therapies. Clinical suspicion for cardiac disease should be high and threshold for cardiac evaluation should be low in any survivor who has received potentially cardiotoxic therapy. For certain higher risk survivors of cancer, routine surveillance with cardiac imaging may be warranted after completion of cancer-directed therapy, so that appropriate interventions can be initiated to halt or even reverse the progression of cardiac dysfunction.

The Children’s Oncology Group Long-Term Follow-Up Guidelines for Survivors of Childhood, Adolescent, and Young Adult Cancers are risk-based, exposure-related clinical practice guidelines intended to promote earlier detection of and intervention for complications that may potentially arise as a result of treatment for pediatric malignancies. Developed through the collaborative efforts of the Children’s Oncology Group Late Effects Committee, Nursing Discipline, and Patient Advocacy Committee, these guidelines represent a statement of consensus from a multidisciplinary panel of experts in the late effects of pediatric cancer treatment. The guidelines are both evidence-based (utilizing established associations between therapeutic exposures and late effects to identify high-risk categories) and grounded in the collective clinical experience of experts (matching the magnitude of risk with the intensity of screening recommendations). They are intended for use beginning 2 or more years following the completion of cancer therapy; however, they are not intended to provide guidance for follow-up of the survivor’s primary disease. A complementary set of patient education materials (“Health Links”) was developed to enhance follow-up care and broaden the application of the guidelines. The information provided in these guidelines is important for health care providers in the fields of pediatrics, oncology, internal medicine, family practice, and gynecology, as well as subspecialists in many fields. Implementation of these guidelines is intended to increase awareness of potential late effects and to standardize and enhance follow-up care provided to survivors of pediatric cancer throughout the lifespan. The Guidelines, and related Health Links, can be downloaded in their entirety at www.survivorshipguidelines.org .

Patients with brain tumors who are treated with radiation frequently have growth hormone deficiency, but other neuroendocrine abnormalities are presumed to be uncommon.

Radiation therapy (RT) is the most effective single modality for local control of Hodgkin lymphoma (HL) and an important component of therapy for many patients. These guidelines have been developed to address the use of RT in HL in the modern era of combined modality treatment. The role of reduced volumes and doses is addressed, integrating modern imaging with 3-dimensional (3D) planning and advanced techniques of treatment delivery. The previously applied extended field (EF) and original involved field (IF) techniques, which treated larger volumes based on nodal stations, have now been replaced by the use of limited volumes, based solely on detectable nodal (and extranodal extension) involvement at presentation, using contrast-enhanced computed tomography, positron emission tomography/computed tomography, magnetic resonance imaging, or a combination of these techniques. The International Commission on Radiation Units and Measurements concepts of gross tumor volume, clinical target volume, internal target volume, and planning target volume are used for defining the targeted volumes. Newer treatment techniques, including intensity modulated radiation therapy, breath-hold, image guided radiation therapy, and 4-dimensional imaging, should be implemented when their use is expected to decrease significantly the risk for normal tissue damage while still achieving the primary goal of local tumor control. The highly conformal involved node radiation therapy (INRT), recently introduced for patients for whom optimal imaging is available, is explained. A new concept, involved site radiation therapy (ISRT), is introduced as the standard conformal therapy for the scenario, commonly encountered, wherein optimal imaging is not available. There is increasing evidence that RT doses used in the past are higher than necessary for disease control in this era of combined modality therapy. The use of INRT and of lower doses in early-stage HL is supported by available data. Although the use of ISRT has not yet been validated in a formal study, it is more conservative than INRT, accounting for suboptimal information and appropriately designed for safe local disease control. The goal of modern smaller field radiation therapy is to reduce both treatment volume and treatment dose while maintaining efficacy and minimizing acute and late sequelae. This review is a consensus of the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) Steering Committee regarding the modern approach to RT in the treatment of HL, outlining a new concept of ISRT in which reduced treatment volumes are planned for the effective control of involved sites of HL. Nodal and extranodal non-Hodgkin lymphomas (NHL) are covered separately by ILROG guidelines. Radiation therapy (RT) is the most effective single modality for local control of Hodgkin lymphoma (HL) and an important component of therapy for many patients. These guidelines have been developed to address the use of RT in HL in the modern era of combined modality treatment. The role of reduced volumes and doses is addressed, integrating modern imaging with 3-dimensional (3D) planning and advanced techniques of treatment delivery. The previously applied extended field (EF) and original involved field (IF) techniques, which treated larger volumes based on nodal stations, have now been replaced by the use of limited volumes, based solely on detectable nodal (and extranodal extension) involvement at presentation, using contrast-enhanced computed tomography, positron emission tomography/computed tomography, magnetic resonance imaging, or a combination of these techniques. The International Commission on Radiation Units and Measurements concepts of gross tumor volume, clinical target volume, internal target volume, and planning target volume are used for defining the targeted volumes. Newer treatment techniques, including intensity modulated radiation therapy, breath-hold, image guided radiation therapy, and 4-dimensional imaging, should be implemented when their use is expected to decrease significantly the risk for normal tissue damage while still achieving the primary goal of local tumor control. The highly conformal involved node radiation therapy (INRT), recently introduced for patients for whom optimal imaging is available, is explained. A new concept, involved site radiation therapy (ISRT), is introduced as the standard conformal therapy for the scenario, commonly encountered, wherein optimal imaging is not available. There is increasing evidence that RT doses used in the past are higher than necessary for disease control in this era of combined modality therapy. The use of INRT and of lower doses in early-stage HL is supported by available data. Although the use of ISRT has not yet been validated in a formal study, it is more conservative than INRT, accounting for suboptimal information and appropriately designed for safe local disease control. The goal of modern smaller field radiation therapy is to reduce both treatment volume and treatment dose while maintaining efficacy and minimizing acute and late sequelae. This review is a consensus of the International Lymphoma Radiation Oncology Group (ILROG) Steering Committee regarding the modern approach to RT in the treatment of HL, outlining a new concept of ISRT in which reduced treatment volumes are planned for the effective control of involved sites of HL. Nodal and extranodal non-Hodgkin lymphomas (NHL) are covered separately by ILROG guidelines. Involved-Site Radiation Therapy for Early-Stage NLPHLInternational Journal of Radiation Oncology, Biology, PhysicsVol. 107Issue 1PreviewFor stage IA, nonbulky, nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma involving a single submental lymph node, the current standard of care is involved-site radiation therapy alone to a dose of 30 Gy in conventional fractionation. Retrospective series have shown excellent long-term outcome with radiation therapy (RT) alone. A study from the German Hodgkin Study Group on stage I patients reported an 8-year progression-free survival (PFS) rate of 91.9% after involved-field radiation therapy.1 With positron emission tomography staging, and modern RT techniques to more limited volumes, the PFS rates and toxicity profile should be even more favorable. Full-Text PDF

HomeCirculationVol. 128, No. 17Long-term Cardiovascular Toxicity in Children, Adolescents, and Young Adults Who Receive Cancer Therapy: Pathophysiology, Course, Monitoring, Management, Prevention, and Research Directions Free AccessResearch ArticlePDF/EPUBAboutView PDFView EPUBSections ToolsAdd to favoritesDownload citationsTrack citationsPermissions ShareShare onFacebookTwitterLinked InMendeleyReddit Jump toFree AccessResearch ArticlePDF/EPUBLong-term Cardiovascular Toxicity in Children, Adolescents, and Young Adults Who Receive Cancer Therapy: Pathophysiology, Course, Monitoring, Management, Prevention, and Research DirectionsA Scientific Statement From the American Heart Association Steven E. Lipshultz, MD, FAHA, M. Jacob Adams, MD, MPH, Steven D. Colan, MD, FAHA, Louis S. Constine, MD, Eugene H. Herman, PhD, Daphne T. Hsu, MD, FAHA, Melissa M. Hudson, MD, Leontien C. Kremer, MD, PhD, David C. Landy, PhD, Tracie L. Miller, MD, Kevin C. Oeffinger, MD, David N. Rosenthal, MD, Craig A. Sable, MD, FAHA, Stephen E. Sallan, MD, Gautam K. Singh, MD, Julia Steinberger, MD, MS, FAHA, Thomas R. Cochran, BA and James D. Wilkinson, MD, MPH Steven E. LipshultzSteven E. Lipshultz Search for more papers by this author , M. Jacob AdamsM. Jacob Adams Search for more papers by this author , Steven D. ColanSteven D. Colan Search for more papers by this author , Louis S. ConstineLouis S. Constine Search for more papers by this author , Eugene H. HermanEugene H. Herman Search for more papers by this author , Daphne T. HsuDaphne T. Hsu Search for more papers by this author , Melissa M. HudsonMelissa M. Hudson Search for more papers by this author , Leontien C. KremerLeontien C. Kremer Search for more papers by this author , David C. LandyDavid C. Landy Search for more papers by this author , Tracie L. MillerTracie L. Miller Search for more papers by this author , Kevin C. OeffingerKevin C. Oeffinger Search for more papers by this author , David N. RosenthalDavid N. Rosenthal Search for more papers by this author , Craig A. SableCraig A. Sable Search for more papers by this author , Stephen E. SallanStephen E. Sallan Search for more papers by this author , Gautam K. SinghGautam K. Singh Search for more papers by this author , Julia SteinbergerJulia Steinberger Search for more papers by this author , Thomas R. CochranThomas R. Cochran Search for more papers by this author and James D. WilkinsonJames D. Wilkinson Search for more papers by this author Search for more papers by this author and on behalf of the American Heart Association Congenital Heart Defects Committee of the Council on Cardiovascular Disease in the Young, Council on Basic Cardiovascular Sciences, Council on Cardiovascular and Stroke Nursing, Council on Cardiovascular Radiology and Intervention, Council on Clinical Cardiology, Council on Epidemiology and Prevention, and Council on Nutrition, Physical Activity and Metabolism Originally published30 Sep 2013https://doi.org/10.1161/CIR.0b013e3182a88099Circulation. 2013;128:1927–1995is corrected byCorrectionOther version(s) of this articleYou are viewing the most recent version of this article. Previous versions: January 1, 2013: Previous Version 1 Cancer is diagnosed in >12 000 children and adolescents in the United States each year.1 Progress in cancer therapeutics over the past 40 years has remarkably improved survival rates for most childhood malignancies. For all pediatric cancers, 5-year survival increased from 58% for children diagnosed between 1975 and 1977 to 82% for those diagnosed between 1999 and 2006.2 In the United States, this success translates into >325 000 survivors of childhood cancer, of whom 24% are now >30 years from diagnosis.3 During this same period, the incidence of many histological subtypes of childhood cancer has increased, including acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia, non-Hodgkin lymphoma, neuroblastoma, and soft-tissue and germ-cell tumors.3 Consequently, the number of childhood cancer survivors is expected to increase as a result of the rising pediatric cancer incidence and improved long-term survival rates.3The increasing number of survivors soon revealed acute and delayed modality-specific toxicities and their impact on quality of life and early mortality. In their seminal 1974 publication, Meadows and D’Angio4 described the wide array of potential late effects of successful therapy for childhood cancer. In the past 2 decades, the Childhood Cancer Survivor Study has also improved our understanding of the long-term mortality and morbidity in this high-risk population. Among young adult survivors of childhood cancer diagnosed between 1970 and 1986, at least 1 of 6 domains of health status (general health, mental health, functional status, activity limitations, cancer-related pain, and cancer-related anxiety) declined moderately to severely in 44%.5 The cumulative incidence of a chronic health condition 30 years after cancer diagnosis is now 73%, with a cumulative incidence of 42% for severe, disabling, or life-threatening conditions or death attributable to a chronic condition.6 Also by 30 years after cancer diagnosis, the cumulative mortality rate from causes other than recurrence (eg, second malignancies, cardiac and pulmonary disease) exceeded that from recurrence or progression of the original cancer, and these other causes did not plateau with time.7,8 These findings have been confirmed in other large cohort studies and among survivors treated with more current therapy.9–15Early in the study of late effects after cancer therapy, the developing cardiovascular system of children and adolescents was recognized as being particularly vulnerable.15a In the proceedings of the first National Cancer Institute’s Conference on the Delayed Consequences of Cancer Therapy in 1975, Gilladoga et al16 reported that 9 of 110 children receiving a cumulative dose of either doxorubicin or daunorubicin >500 mg/m2 experienced severe cardiomyopathy with congestive heart failure (CHF) while undergoing therapy or soon thereafter. Not long afterward, Brosius et al17 described the necropsy findings of 16 cancer survivors diagnosed in childhood or young adulthood who had received >35 Gy of cardiac radiation. All had evidence of radiation-induced cardiac damage, and 6 had at least 1 coronary artery with severe stenosis. Since these early studies, the incidence and risk factors of cardiovascular disease (CVD) have been studied intensely, as described in the present article. Indeed, cardiac-specific disease is the most common noncancer cause of death among long-term childhood cancer survivors.7,8,11These investigations, which linked specific treatment and host factors to adverse outcomes, have guided pediatric cancer treatments and health monitoring during and after therapy. For example, in the aforementioned 1975 proceedings, Gilladoga and colleagues16 recommended maximum cumulative anthracycline doses of 500 and 600 mg/m2 in children treated with or without cardiac radiation, respectively. Subsequently, newer protocols have sought to balance the benefits of treatment with the risk of anthracycline-related cardiomyopathy by testing lower cumulative doses18 and alternative dosing schedules and methods of administration,19,20 as well as by adding potentially cardioprotective agents.21–23 Similarly, to reduce the risk of cardiac disease and second malignant neoplasms (eg, breast cancer), the use, dose, and volume of radiation to the heart has decreased substantially in frontline trials for children with hematological and low-stage, biologically favorable solid malignancies.Current therapy for childhood malignancies has evolved into a risk-adapted approach that bases the intensity of therapy on clinical, biological, and genetic factors and on treatment response (Table 1). Most pediatric cancer protocols still rely on cytotoxic chemotherapy and radiation, with few integrating new biological and molecularly targeted agents.18 Research establishing dose-related toxicity profiles for specific chemotherapeutic agents (eg, anthracyclines; alkylating agents) and radiation has guided their risk-adapted use in current protocols. The universal objective of all pediatric cancer trials is to prescribe treatments at cumulative doses that balance cancer control with preserved health and function of normal tissues.Table 1. Trends in the Use of Cardiotoxic Treatment Modalities for Common Childhood CancersHistologyAnthracycline ChemotherapyCardiac RadiationAcute lymphoblastic leukemiaFrequency: 18.7%• Increased use of anthracyclines in high-risk patients since 1970s, with cumulative doses ranging from 45 mg/m2 (low risk) to 350 mg/m2 (high risk)• Introduction of craniospinal irradiation to treat and prevent CNS leukemia in 1960s–1970s• Increasing use of cranial irradiation (18–24 Gy) and intrathecal + high-dose chemotherapy for CNS-directed therapy in 1970s• Decline in use of craniospinal radiation for CNS-directed therapy since 1970s and now limited to cases of relapseAcute myeloid leukemiaFrequency: 4.5%• Introduction of anthracyclines into remission induction regimens in 1970s• Not applicable• Escalation of anthracycline doses (320–450 mg/m2) in 1990sHodgkin lymphomaFrequency: 8.8%• Introduction of anthracyclines in ABVD combination in 1970s (6–8 cycles, 300–400 mg/m2)• Introduction of extended-field high-dose (35–44 Gy) mantle/mediastinal irradiation in 1960s• Introduction of risk-adapted regimens in 1980s restricting anthracycline dose to ≤200 mg/m2 for low-risk and ≤300 mg/m2 for high-risk disease presentations• Introduction of involved-field low-dose (15–25.5 Gy) mantle/mediastinal irradiation in pediatric combined-modality regimens in 1970s• Selected use of radiation in 2000s for favorable and intermediate- or high-risk patients achieving complete remission to chemotherapyNon-Hodgkin lymphomaFrequency: 6.7%• Use of anthracyclines for all histological subtypes since 1960s with dose ranging from 120 to 300 mg/m2 based on stage and histology• Variable use of radiation to involved nodes from 1960s to 1980s• Use of cranial irradiation for CNS prophylaxis from 1970s to 1990s• Selected use of involved-field irradiation therapy for cases with relapsed/refractory diseaseCNS tumorsFrequency: 16.7%• Not applicable• Use of craniospinal irradiation therapy as standard of care for specific histological subtypes (eg, medulloblastoma) since 1960s• Use of cranial irradiation for most brain tumors, with only indirect impact on cardiovascular disease risk via neuroendocrine effectsNeuroblastomaFrequency: 5.1%• Use of doxorubicin in combination chemotherapy regimens since 1970s (105–175 mg/m2)• Use of radiation for localized and regional disease (20–40 Gy) from 1960s to 1990s• Escalation of doxorubicin dose (300 mg/m2) in selected trials for high-risk disease• Use of local radiation to high-risk primary site even for resected disease; no RT to low-risk disease after 1990sWilms tumorFrequency: 4.2%• Introduction of doxorubicin (300 mg/m2) into combination chemotherapy regimens in 1970s• Use of age-based radiation (18–40 Gy) to whole abdomen and flank in 1970s• Use of doxorubicin limited to advanced-stage disease since 1980s and dose reduced to 150 mg/m2• Reduction of flank or whole abdominal radiation dose to 20 Gy in 1980s and limited to advanced stage• Reduction of flank or whole abdominal radiation dose to 10.8 Gy in 1990s for advanced stage• Use of whole lung radiation (15 Gy) to pulmonary metastatic disease since 1960s; reduction of dose to 12 Gy in 1980sRhabdomyosarcomaFrequency: 2.9%• Introduction of doxorubicin into combination chemotherapy regimens in 1970s• Whole lung radiation (18 Gy) to pulmonary metastatic disease from 1970s to 1980s• Use of doxorubicin limited to high-risk patients in selected contemporary regimens (375 mg/m2)• Reduction of whole lung radiation to 14.4 Gy for pulmonary metastatic disease in 1990s• Standard use of whole lung radiation dose of 15 Gy for pulmonary metastatic disease since 2000sOsteosarcomaFrequency: 3.1%• Use of doxorubicin (450 mg/m2) in combination chemotherapy regimens since 1970s• Not applicableEwing sarcomaFrequency: 1.9%• Use of doxorubicin (375 mg/m2) in combination chemotherapy regimens since 1970s• Use of whole lung radiation (15–18 Gy) for pulmonary and 15 Gy for pleural involvement (or effusion)• Use of up to 55 Gy for mediastinal, chest wall, or rib involvementFrequencies noted represent percent distribution of childhood cancers by ICCC category for age group <20 years, all races, both sexes, SEER, 1975–1995.24ABVD indicates chemotherapy regimen of Adriamycin (doxorubicin), bleomycin, vinblastine, and dacarbazine; CNS, central nervous system; ICCC, International Classification of Childhood Cancer; RT, radiation therapy; and SEER, Surveillance, Epidemiology, and End Results.Although some adverse effects of cytotoxic therapy may be unavoidable, the evolution of pediatric cancer treatments has already changed the prevalence and spectrum of adverse treatment effects. Because threshold doses for vital organ toxicity have been recognized, acute life-threatening treatment effects are relatively uncommon after current therapy, except in survivors who require intensive multimodal therapy for aggressive and refractory or relapsed malignancies. However, life-altering toxicities affecting endocrine, reproductive, musculoskeletal, and neurological function still occur after specific treatments (eg, infertility after high-dose alkylating agent chemotherapy or gonadal radiation). Of increasing concern are the subclinical changes observed after cancer treatment that may contribute to the premature onset of common diseases associated with aging, such as obesity,25,26 diabetes mellitus,27 CVD,28–30 hypertension,31–33 and cancer.34,35 These data underscore the need for research to evaluate the impact of aging and health behaviors on health outcomes of adults treated for cancer during childhood.This scientific statement is targeted to pediatric oncologists, general pediatricians, adolescent and young adult specialists and practitioners, as well as the number of other healthcare providers who may care for survivors of childhood cancer.Pathophysiology of Cardiovascular ToxicityPathophysiology of Cardiovascular Toxicity From Chemotherapeutic AgentsAnticancer drugs are designed to interfere with rapidly dividing neoplastic cells; however, these same drugs can also have adverse effects on multiple organs and normal tissues. The most frequently reported toxicities occur in tissues composed of rapidly dividing cells, the capacity of which for recovery tends to minimize long-term consequences. In contrast, the cardiovascular system consists of many cells that have limited regenerative capability, a consequence of which is the potential for increased susceptibility to long-term adverse effects from chemotherapeutic agents. In the cardiovascular system, chemotherapeutic agents may cause adverse effects by directly compromising myocardial function or peripherally by changing vascular hemodynamics. These adverse effects may be predictable or unpredictable, set or cumulative, and potentiated or ameliorated by the use of concomitant antineoplastic agents. However, it is not always possible to predict drug toxicity in children from adult clinical experience.36Anthracyclines, such as doxorubicin, are frequently used to treat the most common form of cancer in children, ALL. Anthracyclines are among the most notorious chemotherapeutic agents that cause cardiotoxicity in both adult-onset and childhood malignancies. Except for anthracyclines, the use of chemotherapeutic agents and reports of associated cardiotoxic events are less extensive in children than in adults. Examples of nonanthracycline agents used in adult and pediatric populations that have been associated with cardiotoxicity include cyclophosphamide, cytarabine, cisplatin, and ifosfamide (Table 2).37,38 Other compounds (paclitaxel, 5-fluorouracil [5-FU], and amsacrine), also reported to induce cardiotoxicity in adults, have been used infrequently as first-line agents to treat pediatric tumors.37 Children are also being treated with newer types of antineoplastic compounds (tyrosine kinase inhibitors), some of which have been reported to cause cardiotoxic activity in adult patients.39 In children, cardiac toxicity can be an important complication both during and after cancer treatment. Clinically, cardiac toxicity is an important issue because many children responding to treatment may subsequently experience acute or chronic cardiovascular adverse effects that could impact their quality of life, as well as limit future treatment options.Table 2. Examples of Pediatric Chemotherapeutic Agents Associated With CardiotoxicityAdverse EffectClass/CompoundPathogenesisBradycardiaTaxanes/paclitaxelHypersensitivityArrhythmias/QT prolongationAmsacrineAnthracyclines (doxorubicin)Sunitinib Anthracyclines (doxorubicin)Interference with HERG currentsInhibition of cardiac kinasesInterference of ion channelsMyocardial ischemiaAntimetabolites/5-fluorouracilCoronary vasospasmLeft ventricular dysfunction/CHFAnthracyclines (doxorubicin)Tyrosine kinase inhibitors (imatinib/sunitinib)Alkylating agents (cyclophosphamide/ifosfamide)CisplatinOxidative stressInhibition of Abl kinase mitochondrial dysfunctionVascular endothelial cell injuryHypomagnesia, coronary artery fibrosisCHF indicates congestive heart failure; and HERG, human ether-a-go-go related.The types of chemotherapy-induced cardiovascular alterations reported primarily, but not exclusively, in adults include the following: Acute cardiac rhythm abnormalities (arrhythmias including QT prolongation), myocardial ischemia or infarction, hypertension, and significant left ventricular (LV) contractile dysfunction.37,38 The pathogenesis of these diverse cardiovascular effects varies and may involve multiple mechanisms.Cardiovascular Alterations Induced by Chemotherapeutic AgentsBradycardiaIn adults, both paclitaxel and thalidomide cause reversible sinus bradycardia, with an incidence ranging from 0.1% to 31% and from 5% to 55%, respectively.40–43 Paclitaxel has been used to treat breast and ovarian cancer in adults and has been suggested for use in children.38 Paclitaxel may induce bradycardia directly through actions on the Purkinje system or indirectly through its formulation vehicle, Cremophor EL (polyoxyethylated castor oil). When used in combination, paclitaxel appears to enhance doxorubicin cardiotoxicity by altering doxorubicin pharmacokinetics and increasing the myocyte formation of doxorubicinol, the major metabolite of doxorubicin.44 Although paclitaxel has been found to be ineffective in children, new taxanes such as cabazitaxel require further investigation to determine their effect on children.Thalidomide is infrequently used in pediatric cancer treatment. The mechanism that reduces heart rate with thalidomide treatment has not been determined. The effect could be the result of central sedative actions or enhanced vasovagal activity.42 Thalidomide may also cause deep venous thrombosis, edema, and pulmonary hypertension.45 Further pediatric clinical trials are needed to determine the mechanism and efficacy of thalidomide.Arrhythmias and QT Interval ProlongationAmsacrine.Two acute forms of cardiotoxicity have been associated with amsacrine therapy in adults and children.38,46,47 The more common toxicities are arrhythmias (atrial and ventricular tachycardia) and ECG alterations (prolonged QT intervals and nonspecific ST-segment and T-wave changes) that occur within minutes to hours after treatment.47 Both types of cardiac alterations have been observed in children treated with amsacrine.46,47 It is possible that the cardiotoxic potential of amsacrine may be enhanced by prior exposure to anthracyclines.46,47 Amsacrine is not frequently used in children.Arsenic Trioxide.Prolonged QT intervals (a potential precursor to serious arrhythmias, such as torsade de pointes and ventricular fibrillation) has been reported in adults undergoing therapy with arsenic trioxide, with an incidence ranging from 26% to 93%.48 The QT interval returned to normal 8 weeks after arsenic trioxide treatment.48 Arsenic trioxide is highly efficacious in treatment of both newly diagnosed and relapsed acute promyelocytic leukemia; however, a number of studies describe the occurrence of cardiotoxicity when this drug is used in children.49–52Tyrosine Kinase Inhibitors.Tyrosine kinase inhibitors such as dasatinib, lapatinib, imatinib, and nilotinib have been implicated in prolonging the QT interval in adults, with an incidence of 1% to 10%.43 These drugs are commonly used for chronic myelogenous leukemia and ALL. Uses of tyrosine kinase inhibitors in pediatric oncology are still limited; however, Dubois et al53 reported QT-interval prolongation in 2 of 23 children treated with sunitinib in a phase 1 study of refractory solid tumors.The mechanism and the structural characteristics of drugs most likely to change the duration of the QT interval have not been determined completely. The QT interval is presumed to increase when HERG (human ether-a-go-go) potassium channel activity (delayed rectifier potassium current) is altered. By interfering with these channels, drugs slow potassium ion entry into the myocyte and thereby prolong repolarization.54 Additional mechanisms may also be involved, because not all drugs that impede HERG potassium channel activity induce QT prolongation. Both adults and children with cancer may be more susceptible to QT prolongation because of comorbid conditions, disease-related electrolyte disturbances, or concomitant treatment with potentially proarrhythmic medications.Anthracyclines.Anthracyclines, such as doxorubicin, daunorubicin, epirubicin, and idarubicin, have been associated with prolonged corrected QT (QTc) intervals as measured by surface electrocardiography, a finding that indicates a risk of ventricular tachycardia.55,56 They have also been directly associated with premature ventricular contractions, sinus node dysfunction, ventricular late potentials, and decreased QRS voltage. The incidence of these findings ranges from 10% to 30%.55,57,58 The mechanism of the electrophysiological cardiotoxicity is unknown, although the efficacy of dexrazoxane in attenuating this injury suggests that the toxicity may be mediated through free radicals. Acute changes that occur during infusion therapy range from fatal ventricular arrhythmias to minor abnormalities. Some patients at higher cumulative doses have permanent damage, whereas most others recover, at least temporarily. Cumulative toxicity is generally a result of damage such as cardiomyocyte death and dysfunction caused during therapy but that is not serious enough to cause symptoms immediately.In most instances, arrhythmias associated with anthracyclines are transient and do not require specific intervention. However, Kilickap et al58 reported serious consequences in a patient with syncope and complete heart block who required pacemaker implantation during anthracycline therapy at only modest doses (cumulative dose of 120 mg/m2). This response has also been described for epirubicin, which is thought to have a more favorable cardiovascular toxicity profile.59 Pirarubicin, when evaluated in adults with non-Hodgkin lymphoma, was marginally less cardiotoxic than doxorubicin, with the risk of arrhythmia being 9% versus 14%, respectively.60 However, in that same study, both agents were associated with a similar risk of ischemic cardiac injury.The relationship between myocyte dysfunction and arrhythmogenesis in cancer cardiotoxicity is not completely determined; however, an investigation by Nakamae et al61 of 72 adults receiving anthracycline therapy suggests a link between these problems. In that study, the QTc interval during anthracycline therapy correlated moderately well with the degree of LV enlargement (r=0.43) and even more strongly with ejection fraction (r=−0.46), the negative correlation indicating that the reduction in ejection fraction was associated with longer QTc intervals. Interestingly, the QTc interval was not associated with LV diastolic function, which some investigators believe to be the first step in myocardial injury after anthracycline administration. A 1981 case report describes sudden cardiac death in a patient who had received a high cumulative dose of doxorubicin (490 mg/m2) ≈8 months before and who had no evidence of CHF or history of arrhythmia.62 There was postmortem evidence of cardiac fibrosis and hypertrophy, so perhaps the absence of recognized clinical heart failure did not exclude marked myocardial dysfunction at the time of the (presumed) arrhythmic death.Other cancer therapies have been associated with a variety of electrophysiological disorders that arise during therapy. Mitoxantrone can cause arrhythmia during infusion (in conjunction with myocarditis), and 5-FU may cause ischemic changes in addition to prolonging the QTc interval.55,56 Preexisting coronary artery disease (CAD) and chest radiation are risk factors for 5-FU toxicity.38 Newer agents used mainly in adults are also proving to have marked cardiotoxicity, including arrhythmogenesis. The tyrosine kinase inhibitors (eg, imatinib and sunitinib) prolong the QT interval, as do protein kinase C inhibitors.55,63 The mechanism is unknown, but the effect is great and is often dose-limiting. Additionally, the cardiotoxicity of trastuzumab, a monoclonal antibody that acts through the HER2 receptor, is potentiated by coadministration of anthracyclines. The cardiotoxicity is typically expressed as reversible myocardial dysfunction but may manifest as conduction block and ischemia, as described in a recent case report.64Myocardial IschemiaThe chemotherapeutic drugs noted below can cause ischemia in localized areas of the myocardium or a coronary artery syndrome.Antimetabolites (5-FU and Capecitabine).An ischemic syndrome (symptoms vary from angina pectoris to acute myocardial infarction [MI]) has been reported in up to 68% of adults after treatment with 5-FU.65 Signs of ischemia were observed within 2 to 5 days after patients began treatment and persisted for up to 48 hours after treatment.65 The risk of ischemia appears to be greater in patients with preexisting CAD. The incidence of ischemic events was also increased in patients whose treatment regimens included high doses of 5-FU administered with or without continuous infusion.43 5-FU is not commonly used to treat pediatric tumors; however, 2 separate pediatric case reports describe cardiotoxic activity after exposure to 5-FU. In 1 case, the combination of 5-FU with cisplatin and methotrexate caused severe but reversible cardiotoxicity characterized by tachycardia, hypotension, and reduced LV contractility in a 14-year-old boy.66 The second case was also a 14-year-old patient in whom acute dilated cardiomyopathy developed after 1 cycle of 5-FU and cisplatin therapy. This patient stabilized but died suddenly during the fifth treatment cycle (possibly of arrhythmia).67Capecitabine, a derivative of 5-FU, appears to cause a similar but less frequent incidence of ischemic toxicity in 3% to 9% of patients.68 The mechanisms responsible for 5-FU– and capecitabine-induced myocardial ischemia are not delineated completely. Adverse effects, such as coronary artery spasm, direct myocyte injury, coronary thrombosis resulting from activated coagulation, and autoimmune responses, have all been proposed as possible causative factors.69 5-FU has also been reported to affect vascular endothelial function by decreasing nitric oxide synthase activity. This action can facilitate coronary vessel spasm and protein kinase C–mediated vasoconstriction.69Microtubule-Targeting Agents (Paclitaxel).In adults, paclitaxel occasionally causes myocardial ischemia and infarction.43 Coexisting factors, such as concomitant drug treatment and CAD, appear to increase the occurrence of this toxicity.43 The release of histamine by polyoxyethylated castor oil (the paclitaxel vehicle) may contribute to the onset of ischemia.43 Paclitaxel can also exert direct toxic effects on cardiac myocytes. A related compound, docetaxel, has also been reported to cause myocardial ischemia.68Monoclonal Antibody-Based Tyrosine Kinase Inhibitors (Bevacizumab).Vascular endothelial growth factor (VEGF) is highly expressed in solid tumors and is critical in modulating important cellular and vascular processes. Bevacizumab binds to and inhibits VEGF activity. This drug can promote arterial thrombotic activity, and in a few patients (3.8% in 1 study), it induces MI, angina, heart failure, stroke, and transient ischemic attacks (TIAs).70 These adverse effects were not dose related and occurred any time during treatment (median time, 3 months).70The increased risk of arterial thrombotic events is thought to be caused by disturbances in endothelial regeneration.71 The pathogenesis of bevacizumab-induced heart failure is probably multifactorial and likely involves hypertension, reduced capillary density, the presence of cardiac fibrosis, an overall decline in contractile function, or some combination of these factors.72 Further research is required to determine the mechanism and efficacy of bevacizumab in children.Small-Molecule Tyrosine Kinase Inhibitors (Sorafenib and Erlotinib).Sorafenib caused myocardial ischemia in 3% of patients in 1 study.73 This multikinase inhibitor targets VEGF receptors and other important kinase pathways. Sorafenib-induced ischemic cardiotoxic activity could result from VEGF receptor inhibition or decreased Raf kinase activity. Cardiac ischemia has also been noted after exposure to erlotinib.43 The incidence of myocardial ischemia or infarction was slig

Purpose To provide evidence-based guidance on the optimum management of chronic pain in adult cancer survivors. Methods An ASCO-convened expert panel conducted a systematic literature search of studies investigating chronic pain management in cancer survivors. Outcomes of interest included symptom relief, pain intensity, quality of life, functional outcomes, adverse events, misuse or diversion, and risk assessment or mitigation. Results A total of 63 studies met eligibility criteria and compose the evidentiary basis for the recommendations. Studies tended to be heterogeneous in terms of quality, size, and populations. Primary outcomes also varied across the studies, and in most cases, were not directly comparable because of different outcomes, measurements, and instruments used at different time points. Because of a paucity of high-quality evidence, many recommendations are based on expert consensus. Recommendations Clinicians should screen for pain at each encounter. Recurrent disease, second malignancy, or late-onset treatment effects in any patient who reports new-onset pain should be evaluated, treated, and monitored. Clinicians should determine the need for other health professionals to provide comprehensive pain management care in patients with complex needs. Systemic nonopioid analgesics and adjuvant analgesics may be prescribed to relieve chronic pain and/or to improve function. Clinicians may prescribe a trial of opioids in carefully selected patients with cancer who do not respond to more conservative management and who continue to experience distress or functional impairment. Risks of adverse effects of opioids should be assessed. Clinicians should clearly understand terminology such as tolerance, dependence, abuse, and addiction as it relates to the use of opioids and should incorporate universal precautions to minimize abuse, addiction, and adverse consequences. Additional information is available at www.asco.org/chronic-pain-guideline and www.asco.org/guidelineswiki .

Purpose Pediatric Oncology Group (POG) studies 9426 and 9425 evaluated dexrazoxane (DRZ) as a cardiopulmonary protectant during treatment for Hodgkin's disease (HD). We evaluated incidence and risk factors of acute myeloid leukemia (AML)/myelodysplastic syndrome (MDS) and second malignant neoplasms (SMNs). Patients and Methods Treatment for low- and high-risk HD with doxorubicin, bleomycin, vincristine, and etoposide (ABVE) or dose-intensified ABVE with prednisone and cyclophosphamide (ABVE-PC), respectively, was followed by low-dose radiation. The number of chemotherapy cycles was determined by rapidity of the initial response. Patients were assigned randomly to receive DRZ (n = 239) or no DRZ (n = 239) concomitantly with chemotherapy to evaluate its potential to decrease adverse cardiopulmonary outcomes. Results Ten patients developed SMN. Six of eight patients developed AML/MDS, and both solid tumors (osteosarcoma and papillary thyroid carcinoma) occurred in recipients of DRZ. Eight patients with SMN were first events. With median 58 months' follow-up, 4-year cumulative incidence rate (CIR) for AML/MDS was 2.55% ± 1.0% with DRZ versus 0.85% ± 0.6% in the non-DRZ group (P = .160). For any SMN, the CIR for DRZ was 3.43% ± 1.2% versus CIR for non-DRZ of 0.85% ± 0.6% (P = .060). Among patients receiving DRZ, the standardized incidence rate (SIR) for AML/MDS was 613.6 compared with 202.4 for those not receiving DRZ (P = .0990). The SIR for all SMN was 41.86 with DRZ versus 10.08 without DRZ (P = .0231). Conclusion DRZ is a topoisomerase II inhibitor with a mechanism distinct from etoposide and doxorubicin. Adding DRZ to ABVE and ABVE-PC may have increased the incidence of SMN and AML/MDS.

The efficacy of autologous stem-cell transplantation during the first remission in patients with diffuse, aggressive non-Hodgkin's lymphoma classified as high-intermediate risk or high risk on the International Prognostic Index remains controversial and is untested in the rituximab era.